[논문 리뷰] E3Bind: An End-to-End Equivariant Network for Protein-Ligand Docking

Yangtian Zhang, Huiyu Cai외 3명|arXiv (Cornell University)|2022. 10. 12.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 13

한 줄 요약

E3Bind는 기하학적 인식 표현과 맥락 기반 좌표 업데이트를 사용하여 단백질-리간드 도킹에서 리간드 좌표를 반복적으로 개선하는 종단 간 E(3)-동치성 딥러닝 모델이다. 후처리 최적화나 거리-좌표 변환 없이도 블라인드 자체 도킹에서 최신 기술을 초월하는 성능을 달성한다.

ABSTRACT

In silico prediction of the ligand binding pose to a given protein target is a crucial but challenging task in drug discovery. This work focuses on blind flexible selfdocking, where we aim to predict the positions, orientations and conformations of docked molecules. Traditional physics-based methods usually suffer from inaccurate scoring functions and high inference cost. Recently, data-driven methods based on deep learning techniques are attracting growing interest thanks to their efficiency during inference and promising performance. These methods usually either adopt a two-stage approach by first predicting the distances between proteins and ligands and then generating the final coordinates based on the predicted distances, or directly predicting the global roto-translation of ligands. In this paper, we take a different route. Inspired by the resounding success of AlphaFold2 for protein structure prediction, we propose E3Bind, an end-to-end equivariant network that iteratively updates the ligand pose. E3Bind models the protein-ligand interaction through careful consideration of the geometric constraints in docking and the local context of the binding site. Experiments on standard benchmark datasets demonstrate the superior performance of our end-to-end trainable model compared to traditional and recently-proposed deep learning methods.

연구 동기 및 목표

• 약물 발견에서 유연한 블라인드 자체 도킹의 과제를 해결하기 위해, 리간드 자세, 방향, 구조 예측의 정확성이 핵심임을 고려한다.
• 거리 매핑 예측에 의존하고 후속 좌표 변환을 수행하는 두 단계 방법의 한계를 극복한다. 이러한 방법은 유효하지 않은 구조를 생성할 수 있다.
• 기존 물리 기반 도킹 방법에서 비용이 많이 들고 느린 구조 샘플링과 느린 추론을 제거한다.
• 종단 간 훈련이 가능한 모델을 개발하여 E(3) 동치성과 기하학적 일관성을 유지하면서 직접 리간드 좌표를 회귀한다.
• 동적 맥락 피드백 기반 반복적 리간드 자세 개선을 통해 도킹 정확도와 신뢰성을 향상시킨다.

제안 방법

• E3Bind는 단백질 잔기, 리간드 원자, 단백질-리간드 쌍 임베딩을 명시적 기하학적 제약 조건을 포함해 추출하는 기하학적 인식 인코더인 Trioformer를 사용한다.
• 모델는 리간드 3D 좌표에 대해 다중 단계에 걸쳐 E(3)-동치 업데이트를 생성하는 반복적 좌표 개선 모듈을 활용한다.
• 각 개선 단계는 현재 리간드 자세와 맥락 기반 단백질-리간드 상호작용 특징에 조건을 두어 동적 오류 보정이 가능하다.
• 중간 거리 매핑 예측을 피하기 위해 최종 리간드 좌표에 대한 직접 회귀 손실로 종단 간 훈련을 수행한다.
• 예측의 신뢰도를 평가하고 다중 개선 결과 중 최고의 자세를 선택하기 위해 자기 신뢰도 예측기(self-confidence predictor)를 도입한다.
• 구조적 타당성과 물리적 타당성을 강화하기 위해 리간드 내 메시지 전파와 기하학적 인식 쌍 표현을 통합한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 거리 매핑 예측이나 후처리 최적화에 의존하지 않고도 종단 간 동치성 딥러닝 모델이 블라인드 단백질-리간드 도킹에서 뛰어난 성능을 달성할 수 있는가?
• RQ2 일괄적 로타이션-트랜슬레이션 또는 두 단계 방법에 비해 반복적 좌표 개선이 도킹 정확도를 얼마나 향상시키는가?
• RQ3 단백질-리간드 쌍 표현에서의 기하학적 제약 조건이 모델 일반화 및 구조적 타당성에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 실제 값이 없는 상황에서 자기 신뢰도 예측기는 고품질 도킹 자세를 식별하는 데 어떻게 기여하는가?
• RQ5 모델은 사전에 바인딩 부위 표시나 사전 선택 없이도 큰, 새로운 단백질에 일반화되는가?

주요 결과

• E3Bind는 표준 벤치마크에서 좋은 자세 비율(RMSD < 2 Å)을 23.4% 달성하여 기존 전통적 방법과 EquiBind, TankBind와 같은 최신 딥러닝 모델을 모두 능가한다.
• 쌍 업데이트 모듈에서 기하학적 제약 조건을 제거하면 좋은 자세 비율이 23.4%에서 20.1%로 감소하여 기하학적 일관성의 중요성을 입증한다.
• Trioformer를 단순한 임베딩 연결로 대체하면 성능이 11.7%로 떨어지며 기하학적 인식 특징 추출기의 우수성을 입증한다.
• 반복적 개선 단계 수를 32에서 4로 줄이면 좋은 자세 비율이 14.9%로 감소하여 반복적 개선의 유용성을 확인한다.
• 바인딩 부위 사전 선택을 제거해도 모델은 강건한 성능을 유지하여 P2Rank와 같은 외부 도구에 대한 의존도가 낮아짐을 시사한다.
• 도전적인 사례 연구에서 E3Bind는 새로운 단백질(예: RMSD = 4.2 Å)에서 본래의 바인딩 부위를 정확히 식별했으며, 다른 모델들은 잘못된 또는 비원천 부위에 도킹했다.