[논문 리뷰] Efficient Algorithms for Multivariate Linear Mixed Models in Genome-wide Association Studies

Xiang Zhou, Matthew Stephens|arXiv (Cornell University)|2013. 05. 19.

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals참고 문헌 49인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 전장 유전자 연관 분석(GWAS)에서 다변량 선형 혼합 모델(mvLMMs)을 적합하기 위한 계산적으로 효율적인 알고리즘을 제시한다. 표본 크기 $n$에 대해 각 마커당 계산 복잡도를 삼차원에서 이차로 감소시켜, 최대 50,000명의 대규모 코hort에서 2–10개의 형질에 걸쳐 정확한 우도 비율 검정(LRTs)을 가능하게 한다. 이는 기존의 근사 방법보다 더 나은 유형 I 오류 통제와 더 높은 통계적 검정력을 제공한다.

ABSTRACT

Multivariate linear mixed models (mvLMMs) have been widely used in many areas of genetics, and have attracted considerable recent interest in genome-wide association studies (GWASs). However, fitting mvLMMs is computationally non-trivial, and no existing method is computationally practical for performing the likelihood ratio test (LRT) for mvLMMs in GWAS settings with moderate sample size n. The existing software MTMM perform an approximate LRT for two phenotypes, and as we find, its p values can substantially understate the significance of associations. Here, we present novel computationally-efficient algorithms for fitting mvLMMs, and computing the LRT in GWAS settings. After a single initial eigen-decomposition (with complexity O(n^3)) the algorithms i) reduce computational complexity (per iteration of the optimizer) from cubic to linear in n; and ii) in GWAS analyses, reduces per-marker complexity from cubic to quadratic in n. These innovations make it practical to compute the LRT for mvLMMs in GWASs for tens of thousands of samples and a moderate number of phenotypes (~2-10). With simulations, we show that the LRT provides correct control for type I error. With both simulations and real data we find that the LRT is more powerful than the approximate LRT from MTMM, and illustrate the benefits of analyzing more than two phenotypes. The method is implemented in the GEMMA software package, freely available at http://stephenslab.uchicago.edu/software.html

연구 동기 및 목표

• 중간에서 대규모 표본 크기를 가진 GWAS에서 다변량 선형 혼합 모델(mvLMMs)에 대한 우도 비율 검정(LRTs)을 수행하는 데 있어 계산적으로 불가능한 문제를 해결하기 위해.
• 기존의 근사 방법(예: MTMM)의 한계를 극복하고 mvLMMs에 대한 정확한 LRTs를 가능하게 하는 방법을 개발하기 위해.
• 기존의 단변량 LMM 알고리즘(예: EMMA, FaSTLMM)을 다변량 설정으로 확장하여 상관관계가 있는 형질의 스케일러블 분석을 가능하게 하기 위해.
• 유형 I 오류를 통제하고 다수의 형질 간 다변량 연관성을 활용하여 통계적 검정력을 높이는 방법을 구현하고 검증하기 위해.

제안 방법

• 관련성 행렬 $\mathbf{K}$의 단일 초기 고유분해를 $O(n^3)$ 복잡도로 수행하여, 이후 계산이 $n$에 대해 선형으로 증가하도록 보장한다.
• 단변량 LMM에서 사용하는 행렬 대수 기법을 다변량 케이스로 확장하여, 반복적인 전체 행렬 역행렬 계산을 피할 수 있는 형태로 우도 최적화를 변형한다.
• 스펙트럼 분해 접근법의 다변량 확장 기법을 사용하여, 근본적 대수적 우도를 근본가설과 대립가설 모두에서 효율적으로 계산한다.
• 이중 최적화 절차를 구현: 먼저 $H_0$와 $H_1$ 하에서 분산 성분($\mathbf{V}_g$, $\mathbf{V}_e$)을 추정하고, 그 다음 프로파일 우도를 통해 LRT 통계량을 계산한다.
• 고차원 공분산 행렬을 다루고 다변량 설정에서 수렴성을 보장하기 위해 수치적 안정화 기법을 적용한다.
• GEMMA 소프트웨어 패키지에 알고리즘을 통합하여, 최대 10개의 형질과 수만 명의 개인을 포함한 GWAS를 지원한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 수만 명의 개인을 포함한 GWAS에서 다변량 LMMs를 충분히 효율적으로 적합시켜 정확한 우도 비율 검정(LRTs)을 수행할 수 있는가?
• RQ2 제안된 방법은 MTMM에서 구현된 근사 LRT보다 더 정확한 유형 I 오류 비율을 통제하는가?
• RQ3 다변량 LRT는 다형성 및 형질 특이적 유전적 영향을 탐지하는 데 단변량 또는 이형질 분석보다 더 높은 검정력을 가지는가?
• RQ4 두 개 이상의 형질으로 확장할 경우, 계산적으로 실용적인 방식으로 확장 가능한가? 이는 더 넓은 유전적 상관관계 및 다형성 연구를 가능하게 하는가?

주요 결과

• 제안된 알고리즘은 각 마커당 계산 복잡도를 $O(n^3)$에서 $O(n^2)$로 감소시켜, 최대 50,000명의 개인을 포함한 GWAS에서 정확한 LRTs를 실현 가능하게 한다.
• 모의 실험에서 유형 I 오류를 정확히 통제하는 반면, 근사 MTMM 방법은 특히 높은 관련성이 있는 코hort에서 유의미도를 과소평가한다.
• 정확한 LRT는 MTMM 근사보다 더 높은 검정력을 보이며, 특히 다중 상관관계가 있는 형질에 대해 작은 영향을 미치는 변이를 탐지하는 데 유리하다.
• 기존에 알려진 유전자 위치(*HNF1A*, *LIPC*, *CETP*, *APO* 클러스터)에서 $1.06 \times 10^{-39}$에 이르는 p값을 기록하여 높은 민감도를 입증한다.
• 두 개 이상의 형질을 포함할 경우 검정력이 증가하며, *CETP* rs3764261($p = 1.19 \times 10^{-39}$)과 *HNF4A* rs2075650($p = 2.27 \times 10^{-11}$)에서 더 강한 신호가 관찰되었다.
• 이 방법은 두 개 이상의 형질에 대해 mvLMM 기반 정확한 LRTs를 가능하게 하는 최초의 방법이며, GEMMA에서 전체 소프트웨어를 공개하고 있다.