[논문 리뷰] EigenFold: Generative Protein Structure Prediction with Diffusion Models

Bowen Jing, Ezra Erives외 4명|PubMed|2023. 04. 05.

Protein Structure and Dynamics인용 수 39

한 줄 요약

EigenFold은 주어진 서열에 대해 확산 기반 생성 프레임워크를 도입하여 구조를 조화 진동자 시스템으로 모델링하고 고유모드 계단식 확산을 사용해 단백질 구조 분포를 샘플링합니다. 이는 단일 구조 정확도에서 경쟁 방법과 일치하고 불확실성을 고려한 구조 앙상블을 제공합니다.

ABSTRACT

Protein structure prediction has reached revolutionary levels of accuracy on single structures, yet distributional modeling paradigms are needed to capture the conformational ensembles and flexibility that underlie biological function. Towards this goal, we develop EigenFold, a diffusion generative modeling framework for sampling a distribution of structures from a given protein sequence. We define a diffusion process that models the structure as a system of harmonic oscillators and which naturally induces a cascading-resolution generative process along the eigenmodes of the system. On recent CAMEO targets, EigenFold achieves a median TMScore of 0.84, while providing a more comprehensive picture of model uncertainty via the ensemble of sampled structures relative to existing methods. We then assess EigenFold's ability to model and predict conformational heterogeneity for fold-switching proteins and ligand-induced conformational change. Code is available at https://github.com/bjing2016/EigenFold.

연구 동기 및 목표

• 단백질의 구성적 앙상블과 유연성을 포착하기 위한 생성 모델의 필요성을 동기화한다.
• 단백질 그래프 구조를 존중하고 구조적 앙상블의 효율적 샘플링을 가능하게 하는 조화 확산 프로세스를 개발한다.
• 고유모드(정규 모드) 투영을 활용하여 적은 추론 단계로 cascading 해상도 생성을 구현한다.
• OmegaFold 임베딩을 사용하고 SE(3)-등가성을 갖는 스코어 기반 모델을 통합하여 구조 생성을 안내한다.
• 단일 구조 정확도와 구성 다양성 및 불확실성 포착 능력을 평가한다.

제안 방법

• 화학적 제약을 인코딩하기 위해 단백질 구조 그래프 위에서 조화 포텐셜을 갖는 순방향 확산을 정의한다.
• 조화 행렬의 고유모드로 확산을 투사하여 모드별 수렴성과 경직성을 분석한다.
• 약한 모드를 먼저 활성화하고 점진적으로 세부 정보를 추가하는 cascading-resolution 샘플링 절차를 도입한다.
• 텐서 곱 계층을 가진 그래프 신경망을 사용하여 SE(3)-등가성을 갖는 스코어 모델을 학습한다.
• 샘플 선택을 위해 순방향/역방향 SDE로부터 도출된 근사 ELBO로 샘플의 순위를 매긴다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 고유에너지 풍경에서의 확산 모델이 고정된 서열로부터 현실적인 단백질 구조를 샘플링할 수 있는가?
• RQ2 다중 구조를 샘플링하는 것이 모델의 불확실성을 드러내고 실제 오차와 상관관계가 있는가?
• RQ3 접힘 전환 및 리간드 유도 변화에 걸친 구성 다양성과 유연성을 EigenFold가 얼마나 잘 모델링하는가?

주요 결과

• EigenFold는 최근 CAMEO 대상에서 단일 구조 예측 시 중앙값 TMScore가 0.84를 달성한다.
• 샘플링된 구조 앙상블은 모델의 불확실성에 대한 통찰을 제공하고 여러 지표에서 실제 정확도와 상관관계가 있다.
• 순방향/역방향 궤적에서 계산된 근사 ELBO가 절대 구조 정확도와 상관되어 샘플의 내부 순위를 가능하게 한다.
• 단일 구조 정확도 측면에서 EigenFold의 샘플은 RoseTTAFold와 비슷하지만 일부 지표에서 AlphaFold2 및 ESMFold보다 뒤처진다.
• 고유모드 계단식 접근 방식으로 100–300 추론 단계의 샘플링을 가능하게 한다.
• EigenFold는 접힘 전환 및 apo/ holo 데이터 세트에서 구성 다양성을 모델링할 수 있으며, 앙상블 다양성과 실제 구성 다양성 간의 상관관계가 보통 수준임을 보여준다.