[논문 리뷰] Elasticity sampling links thermodynamics to metabolic control

Wolfram Liebermeister|arXiv (Cornell University)|2013. 09. 01.

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction참고 문헌 36인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 열역학적 상태와 제약이 없는 포화 값에 기반하여 반응 탄성도를 샘플링하는 방법을 제안하여 대사 네트워크의 일관된 동역학 모델을 구축한다. 탄성도 샘플링을 열역학과 연결함으로써, 동적 거동, 제어 계수, 변동성 전파에 대한 확률적 예측이 가능해지며, 제약 조건이 증가할수록 모델 정밀도가 향상된다.

ABSTRACT

Metabolic networks can be turned into kinetic models in a predefined steady state by sampling the reaction elasticities in this state. Elasticities for many reversible rate laws can be computed from the reaction Gibbs free energies, which are determined by the state, and from physically unconstrained saturation values. Starting from a network structure with allosteric regulation and consistent metabolic fluxes and concentrations, one can sample the elasticities, compute the control coefficients, and reconstruct a kinetic model with consistent reversible rate laws. Some of the model variables are manually chosen, fitted to data, or optimised, while the others are computed from them. The resulting model ensemble allows for probabilistic predictions, for instance, about possible dynamic behaviour. By adding more data or tighter constraints, the predictions can be made more precise. Model variants differing in network structure, flux distributions, thermodynamic forces, regulation, or rate laws can be realised by different model ensembles and compared by significance tests. The thermodynamic forces have specific effects on flux control, on the synergisms between enzymes, and on the emergence and propagation of metabolite fluctuations. Large kinetic models could help to simulate global metabolic dynamics and to predict the effects of enzyme inhibition, differential expression, genetic modifications, and their combinations on metabolic fluxes. MATLAB code for elasticity sampling is freely available.

연구 동기 및 목표

• 열역학적 제약 조건을 준수하는 일관된 대사 네트워크 동역학 모델을 체계적으로 생성하는 방법을 개발하는 것.
• 열역학적으로 타당한 분포에서 탄성도를 샘플링하여 동적 거동과 제어 계수에 대한 확률적 예측을 가능하게 하는 것.
• 이소성 조절, 유량 분포, 대사물 농도를 통합된 모델링 프레임워크에 통합하는 것.
• 유의미도 검정을 통해 다양한 네트워크 구조, 조절 메커니즘 또는 속도 법칙을 가진 모델 간 비교를 허용하는 것.
• 실험 데이터 또는 더 강력한 제약 조건을 점진적으로 통합함으로써 모델 정확도를 향상시키는 것.

제안 방법

• 반응 탄성도를 열역학적 상태(반응의 기브스 자유 에너지)와 물리적으로 제약이 없는 포화 값에서 샘플링한다.
• 기본 대사 제어 분석 형식을 사용하여 샘플된 탄성도에서 제어 계수를 계산한다.
• 샘플된 탄성도와 열역학적 힘에 일관된 가역 반응 속도 법칙을 갖는 동역학 모델을 구축한다.
• 수동으로 선택한, 데이터에 맞춘, 또는 최적화된 파rameter들과 계산된 값을 조합하여 모델 변종을 정의한다.
• 유속 제어, 상호작용, 대사물 농도 변동성 전파에 대한 확률적 예측을 가능하게 하기 위해 모델 앙상블을 생성한다.
• 실험 데이터나 더 강력한 제약 조건을 추가하여 모델을 반복적으로 정밀화함으로써 예측 정밀도를 향상시킨다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 대사 네트워크의 동역학 모델을 열역학 원칙을 준수하도록 체계적으로 어떻게 구축할 수 있는가?
• RQ2 열역학적 힘이 대사 네트워크에서 유량 제어와 효소 상호작용에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 탄성도 샘플링에서 유도된 동역학 모델에서 대사물 농도 변동성은 어떻게 발생하고 전파되는가?
• RQ4 실험 데이터나 제약 조건을 추가함으로써 동적 거동에 대한 확률적 예측은 어느 정도 향상될 수 있는가?
• RQ5 모델 앙상블을 통해 다양한 네트워크 구조, 조절 메커니즘 또는 속도 법칙은 어떻게 비교할 수 있는가?

주요 결과

• 탄성도 샘플링은 열역학적으로 일관되며, 가역 반응 속도 법칙과도 호환되는 동역학 모델의 구축을 가능하게 한다.
• 제어 계수와 동적 거동은 샘플된 탄성도를 바탕으로 한 앙상블 모델링을 통해 확률적으로 예측할 수 있다.
• 열역학적 힘이 네트워크 내에서 유량 제어와 대사물 농도 변동성 전파에 중대한 영향을 미친다.
• 효소 간 상호작용의 상호보완성은 열역학적 힘에 의해 조절되며, 이는 모델 앙상블을 통해 정량화할 수 있다.
• 실험 데이터나 더 강력한 제약 조건을 추가할수록 모델 정밀도가 향상되어 더 정확한 예측이 가능해진다.
• 모델 앙상블 결과의 유의미도 검정을 통해 다양한 대체 네트워크 모델 간의 체계적 비교를 지원할 수 있다.