[논문 리뷰] Elucidation of time-dependent systems biology cell response patterns with time course network enrichment

Christian Wiwie, Alexander Rauch외 6명|arXiv (Cornell University)|2017. 10. 27.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 60인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 시간 경과에 따른 유전자 발현 데이터를 분자의 상호작용 네트워크와 통합하여 시간에 따라 조절되는 서브네트워크를 식별하는 새로운 방법인 Time Course Network Enrichment (TiCoNE)을 소개한다. 인간이 보완하는 클러스터링 기반의 시간적 발현 프로토타입 군집화와 통계적 네트워크 풍부화를 결합함으로써, TiCoNE는 조건에 특화된 공풍부 풍부화 패atters를 드러내며, 인플루엔자 및 라이노바이러스에 감염된 인간 폐세포에서 시간에 따라 변화하는 시스템 생물학적 프로파일을 규명한다.

ABSTRACT

Advances in OMICS technologies emerged both massive expression data sets and huge networks modelling the molecular interplay of genes, RNAs, proteins and metabolites. Network enrichment methods combine these two data types to extract subnetwork responses from case/control setups. However, no methods exist to integrate time series data with networks, thus preventing the identification of time-dependent systems biology responses. We close this gap with Time Course Network Enrichment (TiCoNE). It combines a new kind of human-augmented clustering with a novel approach to network enrichment. It finds temporal expression prototypes that are mapped to a network and investigated for enriched prototype pairs interacting more often than expected by chance. Such patterns of temporal subnetwork co-enrichment can be compared between different conditions. With TiCoNE, we identified the first distinguishing temporal systems biology profiles in time series gene expression data of human lung cells after infection with Influenza and Rhino virus. TiCoNE is available online (https://ticone.compbio.sdu.dk) and as Cytoscape app in the Cytoscape App Store (http://apps.cytoscape.org/).

연구 동기 및 목표

• 분자의 상호작용 네트워크 맥락에서 시간 시리즈 옴믹스 데이터를 분석할 수 있는 방법의 부족을 해결한다.
• 시간 해상도 없이 사례 대 조건 비교에 국한된 표준 네트워크 풍부화 도구의 한계를 극복한다.
• 시간에 따라 조율된 다양한 생물학적 조건을 구분하는 동적이고 시간에 따라 조율된 서브네트워크 반응을 식별한다.
• 통합된 다오믹스 데이터를 활용하여 바이러스 감염에 대한 시간에 따라 변화하는 숙주 반응의 시스템 수준 분석을 가능하게 한다.
• 연구자들이 시간 해상도가 있는 실험에서 동적 생물학적 과정을 탐색할 수 있도록 확장 가능하고 접근 가능한 도구를 제공한다.

제안 방법

• 시간적 발현 프로토타입을 나타내는 다양한 반응 역학을 반영하는 시간 시리즈 유전자 발현 프로파일을 군집화하기 위해 인간이 보완하는 클러스터링을 적용한다.
• 각 시간 프로토타입을 분자의 상호작용 네트워크(예: 단백질-단백질 상호작용, 대사, 신호 전달 네트워크 등)에 매핑하여 관련 서브네트워크를 식별한다.
• 서브네트워크가 우연히 기대되는 것보다 더 자주 상호작용하는지 확인하기 위해 통계적 네트워크 풍부화 분석을 수행한다.
• 배경 네트워크 구조를 고려하여 서브네트워크 공풍부의 유의성을 평가하기 위해 순열 검정을 사용한다.
• 다른 실험 조건(예: 인플루엔자 vs. 라이노바이러스 감염) 간의 공풍부 패턴을 비교하여 조건에 특화된 역학을 식별한다.
• 이 방법을 Cytoscape 앱 및 온라인 도구로 구현하여 시간 해상도가 있는 시스템 생물학적 반응을 상호작용적으로 탐색할 수 있도록 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 시간 경과에 따른 유전자 발현 데이터를 어떻게 체계적으로 분자의 상호작용 네트워크에 매핑하여 동적 생물학적 반응을 드러낼 수 있는가?
• RQ2 다른 바이러스 감염에 대한 숙주 반응을 구분하는 데 핵심적인 시간 서브네트워크 공풍부 패턴은 무엇인가?
• RQ3 시간적 발현 프로토타입과 관련된 서브네트워크의 통계적 풍부화가 생물학적으로 의미 있는 시간에 따라 조율된 조절 모듈을 드러낼 수 있는가?
• RQ4 인플루엔자와 라이노바이러스 감염에서 인간 폐세포에서 네트워크 활동의 역학은 어떻게 다른가?
• RQ5 인간이 참여하는 클러스터링 접근법이 생물학적으로 해석 가능한 시간적 발현 프로토타입을 더 잘 탐지하는 데 기여할 수 있는가?

주요 결과

• TiCoNE는 인플루엔자 및 라이노바이러스에 감염된 인간 폐세포에서 조건에 따라 특화된 역학을 드러내며, 시간에 따라 변화하는 시스템 생물학적 프로파일을 성공적으로 식별하였다.
• 특정 시간 발현 프로토타입과 관련된 서브네트워크의 유의미한 공풍부가 검출되어 시간에 따라 조율된 분자 반응이 있음을 시사한다.
• 인플루엔자 반응과 관련된 서브네트워크는 면역 및 염증 경로와 유의미하게 관련되어 있었고, 라이노바이러스 반응은 간섭소 유도 유전자 및 항바이러스 방어 기전에서 더 강한 풍부화를 보였다.
• 시간 클러스터링은 숙주 반응의 초기, 중기, 후기 단계에 해당하는 재현 가능한 발현 프로토타입을 드러냈다.
• 중간 수준의 표본 크기와 노이즈가 있는 시간 시리즈 데이터에서도 생물학적으로 관련된 패턴을 탐지하는 데 뛰어난 강건성을 보였다.
• TiCoNE는 공개된 Cytoscape 앱 및 온라인 웹 도구로 제공되어 광범위한 공동체 사용과 기존 시스템 생물학 워크플로우에의 통합을 가능하게 하였다.