[논문 리뷰] Emerging Drug Interaction Prediction Enabled by Flow-based Graph Neural Network with Biomedical Network

Yongqi Zhang, Quanming Yao외 5명|arXiv (Cornell University)|2023. 11. 15.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 생물의학 네트워크(예: HetioNet)를 활용하여 약물-약물 상호작용(DDI) 예측을 위한 유연한 그래프 신경망인 EmerGNN을 제안한다. 이 모델은 약물 쌍 간의 관련 경로를 추출하고 가중치를 부여함으로써, 방향성 있는 정보 흐름을 통해 쌍별 표현을 학습함으로써 기존 방법보다 높은 정확도를 달성한다. 또한 추론 가능한 경로 기반 설명을 제공한다.

ABSTRACT

Accurately predicting drug-drug interactions (DDI) for emerging drugs, which offer possibilities for treating and alleviating diseases, with computational methods can improve patient care and contribute to efficient drug development. However, many existing computational methods require large amounts of known DDI information, which is scarce for emerging drugs. In this paper, we propose EmerGNN, a graph neural network (GNN) that can effectively predict interactions for emerging drugs by leveraging the rich information in biomedical networks. EmerGNN learns pairwise representations of drugs by extracting the paths between drug pairs, propagating information from one drug to the other, and incorporating the relevant biomedical concepts on the paths. The different edges on the biomedical network are weighted to indicate the relevance for the target DDI prediction. Overall, EmerGNN has higher accuracy than existing approaches in predicting interactions for emerging drugs and can identify the most relevant information on the biomedical network.

연구 동기 및 목표

• 기본 임상 상호작용 데이터가 부족한 신규 약물에 대해 약물-약물 상호작용(DDI)을 예측하는 데 도전하는 것.
• 기존 GNN 기반 DDI 예측 방법의 한계를 극복하여 역사적 상호작용 데이터에 의존도가 높고 콜드스타트 시나리오에서 실패하는 문제를 해결하는 것.
• 이질적인 생물의학 네트워크(예: HetioNet)를 효과적으로 통합하여 약물 쌍 간의 관련 생물학적 경로를 추출하고 가중치를 매기는 모델을 개발하는 것.
• 신규 약물 쌍을 연결하는 경로상의 핵심 생물학적 개념과 관계를 식별함으로써 예측의 해석 가능성을 보장하는 것.
• 신규 약물의 잠재적 유해 상호작용를 조기에 탐지함으로써 환자 안전 향상과 약물 개발 속도 향상을 도모하는 것.

제안 방법

• EmerGNN는 생물의학 네트워크 내 약물 쌍을 연결하는 부분 그래프를 따라 정보를 전파하는 흐름 기반 GNN을 구축하여, 한 약물에서 다른 약물로의 방향성 있는 흐름을 포착한다.
• 어텐션 메커니즘을 사용하여 신규 약물과 기존 약물 간의 경로를 추출하고 가중치를 매기며, 간 가장자리 가중치는 목표 DDI 예측에 대한 관련성을 반영한다.
• 이 경로를 따라 생물학적 실체(예: 유전자, 질병)와 관계(예: CrC, CbG, CtD)로부터의 정보를 집계함으로써 약물 쌍의 공동 표현을 학습한다.
• DDI 네트워크와 생물의학 네트워크를 통합된 프레임워크에 통합하여, 더 나은 표현 학습을 위한 교차 네트워크 메시지 전달을 가능하게 한다.
• 모델은 해상도를 높이기 위해 어텐션 기반 경로 선택과 함께 빔 서치를 사용하여 각 약물 쌍에 대해 가장 관련성이 높은 부분 경로를 식별한다.
• 모델은 약물 쌍 주변의 국소 부분 그래프에서 작동하는 GNN 아키텍처를 활용하여 전역 그래프 전파가 아닌 관련된 위상적 구조에 집중한다.

Figure 1: Overview of EmerGNN. (a) Problem formulation: Given a DDI network $\mathcal{N}_{\text{D}}$ of existing drugs and a large biomedical network $\mathcal{N}_{\text{B}}$ providing side information for the drugs, the task is to predict the interaction type between an emerging drug (like $u$ in d

실험 결과

연구 질문

• RQ1 기본 상호작용 데이터가 부족한 상황에서 GNN 기반 모델이 신규 약물에 대한 약물-약물 상호작용을 효과적으로 예측할 수 있는가?
• RQ2 생물의학 네트워크는 콜드스타트 DDI 예측에 의미 있는 인덕티브 바이어스를 제공하는 데 어떻게 활용될 수 있는가?
• RQ3 유전자-질병, 약물-유전자 등 특정 생물의학 관계 유형 중 어떤 것이 특정 DDI 유형을 가장 잘 예측하는가?
• RQ4 전체 그래프 임베딩에 비해 생물의학 네트워크 내 경로 기반 정보 흐름이 예측 성능 향상에 얼마나 기여하는가?
• RQ5 예측된 상호작용이 관련된 핵심 생물학적 경로와 관계를 식별함으로써 모델의 예측을 해석할 수 있는가?

주요 결과

• EmerGNN는 기존 GNN 기반 방법보다 신규 약물에 대한 DDI 예측에서 더 높은 성능을 보이며, 특히 S1(신규 대 기존) 및 S2(신규 대 신규) 설정에서 뛰어난 성능을 나타낸다.
• 특히 저빈도 상호작용 그룹에서 Decagon, SumGNN, CompGCN와 같은 강력한 베이스라인보다 높은 매크로 F1 스코어를 달성한다.
• 어텐션 메커니즘이 경로상에서 가장 관련성이 높은 생물의학 관계를 성공적으로 식별하였으며, 상위 5개 어텐션 관계(CrC, CtD, CsSE 등)가 예측 성능 향상에 기여하였다.
• 절단 실험 결과, 테스트 세트의 상호작용 간선를 제거하고 훈련 세트에 추가함으로써 성능 향상이 이루어져, 콜드스타트 시나리오에서 모델의 강건성을 확인하였다.
• t-SNE 시각화 결과, SumGNN 및 CompGCN와 같은 모델 대비 EmerGNN가 더 분류 가능하고 의미적으로 유의미한 약물 쌍 표현을 학습함을 확인하였다.
• 히트맵 및 히스토GRAM 분석을 통해 예측된 상호작용이 특정 상호작용 유형과 관련된 특정 생물의학 관계와 강하게 상관됨을 확인하였으며, 이는 모델의 해석 가능성 검증에 기여하였다.

Figure 2: Complexity analysis of different GNN-based methods in the S1 setting. (a) Comparison of training curves on DrugBank dataset. (b) Comparison of training curves on TWOSIDES dataset. (c) Comparison of GPU memory footprint usage on the two datasets in MB. (d) Comparison of number of trainable