[논문 리뷰] EquiPocket: an E(3)-Equivariant Geometric Graph Neural Network for Ligand Binding Site Prediction

Yang Zhang, Zhewei Wei외 3명|arXiv (Cornell University)|2023. 02. 23.

Computational Drug Discovery Methods인용 수 7

한 줄 요약

EquiPocket는 표면 원자 기하학과 등방성 메시지 전파를 활용하여 볼록화된 3D CNN의 한계를 극복하는 E(3)-등방성 기하 그래프 신경망을 제안한다. 이는 회전 불변성과 다중 척도의 구조적 및 화학적 특징을 개선된 효율성과 데이터 분포 이탈에 대한 강건성으로 유지함으로써, 특히 크고 비정형 단백질에서 최신 기준 성능을 달성한다.

ABSTRACT

Predicting the binding sites of target proteins plays a fundamental role in drug discovery. Most existing deep-learning methods consider a protein as a 3D image by spatially clustering its atoms into voxels and then feed the voxelized protein into a 3D CNN for prediction. However, the CNN-based methods encounter several critical issues: 1) defective in representing irregular protein structures; 2) sensitive to rotations; 3) insufficient to characterize the protein surface; 4) unaware of protein size shift. To address the above issues, this work proposes EquiPocket, an E(3)-equivariant Graph Neural Network (GNN) for binding site prediction, which comprises three modules: the first one to extract local geometric information for each surface atom, the second one to model both the chemical and spatial structure of protein and the last one to capture the geometry of the surface via equivariant message passing over the surface atoms. We further propose a dense attention output layer to alleviate the effect incurred by variable protein size. Extensive experiments on several representative benchmarks demonstrate the superiority of our framework to the state-of-the-art methods.

연구 동기 및 목표

• 볼록화로 인한 문제를 야기하는 비정형 단백질 구조를 모델링하는 데 있어 CNN 기반 방법의 한계를 해결하기 위해.
• 기존 3D CNN 접근 방식의 회전 민감성 문제를 해결하기 위해 모델 아키텍처에 E(3)-등방성을 강제하기 위해.
• 정확한 결합 부위 탐지에 핵심적인 단백질 표면 기하학의 특성 향상하기 위해.
• 다양한 단백질 크기로 인한 데이터 분포 이탈의 영향을 줄이기 위해 밀도 있는 어텐션 출력 레이어를 도입하기 위해.
• 기존 최신 기술을 능가하는 보다 일반화 가능하고 효율적인 딥 러닝 프레임워크를 개발하기 위해.

제안 방법

• EquiPocket는 국소 기하 특징 추출, GAT과 EGNN를 통한 전역 단백질 구조 모델링, 표면 원자 위에서의 표면 전용 등방성 메시지 전파로 구성된 세 모듈 아키텍처를 사용한다.
• 예측 결과가 3차원 회전에 대해 불변하도록 보장하기 위해 E(3)-등방성 레이어를 사용한다.
• 표면-EGNN 모듈은 표면 원자 그래프 위에서 등방성 메시지 전파를 통해 단백질 표면의 국소 및 장거리 기하 관계를 포착한다.
• 변동하는 단백질 크기와 분포 이탈로 인한 성능 저하를 완화하기 위해 출력 레이어에 밀도 있는 어텐션 메커니즘을 도입한다.
• 표면 원자는 MSMS를 사용하여 식별되며, 모델은 3차원 좌표, 원자 특징, 공간적 및 화학적 관계를 코딩한 엣지 특징을 포함하는 기하학적 그래프로 단백질을 처리한다.
• 프레임워크는 이진 분할을 위한 교차 엔트로피 손실을 사용하여 엔드 투 엔드로 훈련된다.

Figure 2. An illustration of the scheme of our EquiPocket framework.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비정형 단백질에서 볼록화된 3D CNN보다 E(3)-등방성 기하 그래프 네트워크가 결합 부위 예측에서 더 우수한 성능을 내는가?
• RQ2 표준 CNN과 비교해 볼 때 E(3)-등방성은 어떤 방식으로 회전 왜곡에 대한 모델의 강건성을 향상시키는가?
• RQ3 등방성 메시지 전파를 통한 표면 기하학 모델링이 예측 정확도에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 밀도 있는 어텐션 메커니즘이 다양한 단백질 크기로 인한 데이터 분포 이탈의 영향을 효과적으로 줄일 수 있는가?
• RQ5 제안된 프레임워크는 기존 최신 기술보다 다양한 단백질 크기와 구조적 복잡성에 더 잘 일반화되는가?

주요 결과

• EquiPocket는 PDBbind 및 CASF-2016를 포함한 여러 벤치마크에서 최신 기준 성능을 달성하였으며, PDBbind에서 평균 DCC는 0.787로 이전 방법보다 뚜렷이 뛰어나다.
• 고정 크기의 볼록화로 인해 Kalasanty와 같은 CNN 기반 방법이 완전히 실패하는 큰 단백질(예: 1f8e, 12,268개 원자)에서도 EquiPocket은 높은 성능을 유지한다.
• 다양한 단백질 크기와 테스트 세트에서 일관된 성능을 보이며, 회전 및 데이터 분포 이탈에 대한 강건성이 뛰어나다는 것이 입증되었다.
• 절단 실험 결과 표면-EGNN 모듈과 밀도 있는 어텐션 레이어가 성능 향상에 핵심적인 역할을 하며, 후자는 분포 이탈 영향을 감소시킨다.
• 최적의 초모수는 표면-EGNN의 커팅 오프 거리 6 Å와 깊이 4로, 성능과 GPU 메모리 사용량(피크 시 62GB) 간의 균형을 맞추는 데 유리하다.
• 사례 연구에서는 Fpocket, Kalasanty, DeepSurf가 실패하거나 정확도가 떨어지는 복잡하거나 큰 단백질에서도 EquiPocket이 정확한 결합 부위를 예측함을 보여주었다.

Figure 3. An illustration of local geometric features.