[논문 리뷰] Equivariant 3D-Conditional Diffusion Models for Molecular Linker Design

Ilia Igashov, H. Stärk외 6명|arXiv (Cornell University)|2022. 10. 11.

Protein Structure and Dynamics인용 수 35

한 줄 요약

우리는 DiffLinker를 소개한다. 이는 임의의 수의 분자 조각을 연결할 수 있는 E(3)-등변 3D 조건부 확산 모델이며, 필요 시 단백질 포켓으로 조건화하되 미리 정의된 부착 포인트가 필요하지 않다.

ABSTRACT

Fragment-based drug discovery has been an effective paradigm in early-stage drug development. An open challenge in this area is designing linkers between disconnected molecular fragments of interest to obtain chemically-relevant candidate drug molecules. In this work, we propose DiffLinker, an E(3)-equivariant 3D-conditional diffusion model for molecular linker design. Given a set of disconnected fragments, our model places missing atoms in between and designs a molecule incorporating all the initial fragments. Unlike previous approaches that are only able to connect pairs of molecular fragments, our method can link an arbitrary number of fragments. Additionally, the model automatically determines the number of atoms in the linker and its attachment points to the input fragments. We demonstrate that DiffLinker outperforms other methods on the standard datasets generating more diverse and synthetically-accessible molecules. Besides, we experimentally test our method in real-world applications, showing that it can successfully generate valid linkers conditioned on target protein pockets.

연구 동기 및 목표

• Fragment 기반 약물 설계의 도전 과제를 해결하고 임의 수의 조각 간 링커 생성을 가능하게 한다.
• 데이터에서 링커 연결을 학습하여 미리 정의된 부착 포인트의 필요성을 제거한다.
• 3D 포켓 정보를 포함시켜 화학적으로 유효하고 포켓 친화적인 링커를 생성한다.
• 링커 생성에서 최첨단의 화학적 관련성, 합성 접근성, 다양성을 달성한다.
• 포켓 조건화가 적용된 실제 구조 기반 약물 설계 시나리오에 적용 가능성을 시연한다.

제안 방법

• DiffLinker를 제안한다. 이는 입력 조각과 선택적 단백질 포켓으로 구성된 맥락 u를 가지는 3D 원자 점 구름에서 작동하는 조건부 확산 모델이다.
• EGNN(E(3)-등변 그래프 신경망)을 학습 가능한 노이즈 제거 함수 φ로 사용하여 링커 좌표와 원자 종류를 노이즈에서 제거하도록 예측한다.
• 등변성 정의: f가 O(3)-등변이고 φ가 z_t와 u의 결합 변환에 대해 등변이면 p(z_0|u)도 O(3)-등변이다.
• 링커 노드가 업데이트되고 컨텍스트 노드는 고정된 채로 단일 그래프에서 z_t와 고정 컨텍스트 u를 공동으로 모델링하며, 컨텍스트 COM을 중심으로 평행이동 불변성을 확보한다.
• separately trained GNN으로 링커 크기를 예측하고 학습된 분포에서 링커 크기를 샘플링한다.
• 포켓 정보를 u에 포함시켜 포켓 원자를 포함시키고 그래프 밀도를 줄이기 위해 4 Å 거리 컷오프를 적용하여 충돌 인식 생성을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 E(3)-등변 확산 모델이 명시적 부착 포인트를 지정하지 않고도 임의 수의 입력 조각에 대한 링커를 생성할 수 있는가?
• RQ2 포켓 정보로 조건화하는 것이 충돌을 줄이고 링커 생성의 약물 설계 관련 지표(QED, SA 등)를 개선하는가?
• RQ3 두 조각을 넘는 표준 벤치마크에서 기존 방법(DeLinker, 3DLinker) 대비 DiffLinker의 성능은 어떤가?
• RQ4 모델이 핵심 지표를 희생하지 않으면서도 참신성과 다양성을 개선하기 위해 링커 크기 샘플링을 선택적으로 수행할 수 있는가?
• RQ5 실제 포켓 제약 조건을 갖는 구조 기반 약물 설계 응용에 이 방법이 실용적인가?

주요 결과

• DiffLinker는 ZINC 및 CASF 벤치마크에서 기본 방법에 비해 QED가 더 높고 SA 및 링 고리 수에서 경쟁력 있는 결과를 보인다.
• DiffLinker는 높은 유효성 및 주목할 만한 다양성을 보이며 Ground-truth 링커에 대한 SC_RDKit 유사성이 향상된다.
• 링커 크기 샘플링은 핵심 지표에 큰 영향을 주지 않으면서 참신성과 고유성을 향상시킨다.
• GEOM에서 두 개 이상의 조각으로 확장했을 때 DiffLinker는 유효성 및 회복성에서 개조된 3DLinker를 크게 능가하고 링이 풍부한 링커를 더 생성한다.
• 포켓 조건화 DiffLinker는 대상 포켓에 대한 충돌이 최소인 링커를 생성할 수 있으며, 전체 원자 포켓 정보를 제공받으면 특히 그렇다.
• DiffLinker는 포켓 조건화를 통해 구조 기반 약물 설계에 적합한 현실적이고 포켓 인식 링커를 생성할 수 있다.