[논문 리뷰] Equivariant Shape-Conditioned Generation of 3D Molecules for Ligand-Based Drug Design

Keir Adams, Connor W. Coley|arXiv (Cornell University)|2022. 10. 06.

Machine Learning in Materials Science인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 등방성 형태 인코딩과 변동형 화학적 신원 인코딩을 조합하여 형태 조건부 분자 설계를 가능하게 하는 3D 생성 모델인 SQUID를 소개한다. 히우리스틱 결합 기하학을 사용한 순차적 프ragment 기반 생성 방식을 통해 SQUID는 목표 형태에 맞추어 화학적으로나 기하학적으로 타당한 다양한 3D 분자를 생성하며, 가상 스크리닝을 능가하여 새로운 화학적 공간을 탐색한다.

ABSTRACT

Shape-based virtual screening is widely employed in ligand-based drug design to search chemical libraries for molecules with similar 3D shapes yet novel 2D chemical structures compared to known ligands. 3D deep generative models have the potential to automate this exploration of shape-conditioned 3D chemical space; however, no existing models can reliably generate valid drug-like molecules in conformations that adopt a specific shape such as a known binding pose. We introduce a new multimodal 3D generative model that enables shape-conditioned 3D molecular design by equivariantly encoding molecular shape and variationally encoding chemical identity. We ensure local geometric and chemical validity of generated molecules by using autoregressive fragment-based generation with heuristic bonding geometries, allowing the model to prioritize the scoring of rotatable bonds to best align the growing conformational structure to the target shape. We evaluate our 3D generative model in tasks relevant to drug design including shape-conditioned generation of chemically diverse molecular structures and shape-constrained molecular property optimization, demonstrating its utility over virtual screening of enumerated libraries.

연구 동기 및 목표

• 가상 스크리닝의 한계를 극복하여 새로운 화학적 공간을 탐색할 수 있도록 형태 조건부 3D 분자 생성을 가능하게 하기 위해.
• 특정 3D 형태를 취하는 화학적으로 다양하고 기하학적으로 타당한 분자를 생성하는 데 도전 과제를 해결하기 위해.
• 3D 분자 생성에 적합한 방식으로 분자 형태와 화학적 신원을 동시에 인코딩하는 생성 모델을 개발하기 위해.
• 회전 가능한 결합 스코어링을 우선시하고价수 제약 조건을 강제 적용하여 순차적 생성 과정에서 기하학적 및 화학적 타당성을 보장하기 위해.
• 기존에 알려진 결합 자세와 같은 주어진 목표 형태와 일치하는 구조를 가지는 약물 유사 분자를 실용적이고 확장 가능한 방식으로 생성하기 위해.

제안 방법

• 등방성 포인트 클라우드 네트워크가 목표 3D 형태를 회전에 대해 등방성인 특징으로 인코딩하여 공간적 관계를 유지한다.
• 그래프 신경망(GNNs)이 변동형 특징으로 화학적 신원을 인코딩하여 다양한 분자 구조를 가능하게 한다.
• 순차적이고 프ragment 기반의 순차적 생성 과정이 결합 길이와 각도를 고정하여, 성장 중인 분자가 목표 형태와 일치하도록 회전 가능한 결합 스코어링에 중점을 둔다.
• 화학적 가용성은 그래프 생성 중 액션 마스킹을 통해 강제 적용되어 타당한 결합 추가만 고려된다.
• 회전 가능한 결합 스코어링 중 원자 간 상호작용이 심각하게 겹치는 경우(1Å 이하)를 방지하기 위해 이황각을 마스킹하여 공간 장애를 피한다.
• 화학적으로 타당한 작은 프ragment(중량 원자 수 ≤6개, 최소 3개 원자, 사전 존재하는 회전 가능한 결합 없음)을 초기 조건으로 사용하여 비트리비얼한 설계 과제를 보장한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 형태 조건부 3D 생성 모델이 특정 목표 형태를 취하는 화학적으로 다양하고 기하학적으로 타당한 분자를 신뢰성 있게 생성할 수 있는가?
• RQ2 등방성 표현 학습과 변동형 화학 인코딩을 어떻게 조합하여 형태 조건부 생성을 가능하게 할 수 있는가?
• RQ3 히우리스틱 결합 제약 조건이 있는 순차적 프ragment 생성이 기하학적·화학적 타당성을 유지하면서도 새로운 화학적 공간을 탐색할 수 있는가?
• RQ4 형태 조건부 생성이 기존의 가상 스크리닝에 비해 얼마나 뛰어나게 새로운 다양성을 가진 리간드를 식별하는가?
• RQ5 목표 형태와의 일치를 확보하면서 공간 장애를 피하기 위해 생성 과정 중 회전 가능한 결합 스코어링을 어떻게 최적화할 수 있는가?

주요 결과

• SQUID는 10개 이상의 중량 원자를 가진 유연한 약물 유사 분자에 대해서도 목표 형태와 매우 유사한 형태로 화학적으로나 기하학적으로 타당한 3D 분자를 성공적으로 생성한다.
• 모델는 높은 형태 유사도(예: ROCS Tversky 점수 >0.8)를 달성하면서도 100% 가용성 준수 및 최소한의 공간 장애를 유지한다.
• 20~30개 원자를 가진 3D 분자의 생성에 CPU에서 2~3초가 소요되어 약물 설계 워크플로우에서 실용적인 효율성을 보여준다.
• 모델는 가상 스크리닝을 능가하여 학습 라이브러리에 존재하지 않는 다양한 구조를 생성함으로써 새로운 화학적 공간 탐색에서 뛰어난 성능을 보였다.
• 학습 중 이황각을 흔들어(σ = 5°–15°) 회전 가능한 결합 스코어링의 정확도가 떨어지는 경우에도 모델의 강건성을 향상시켜 생성 과정에서의 일반화 능력을 향상시켰다.
• 초기 조건 설정 절차를 통해 안정된 작은 프ragment를 선택함으로써 의미 있는 분자 확장을 가능하게 하며, 조기 또는 불안정한 성장을 방지함으로써 비트리비얼한 설계 과제를 보장한다.