[논문 리뷰] Estimation methods for estimands using the treatment policy strategy; a simulation study based on the PIONEER 1 Trial

James Bell, Thomas Drury외 7명|arXiv (Cornell University)|2024. 02. 20.

Health Systems, Economic Evaluations, Quality of Life인용 수 5

한 줄 요약

논문은 intercurrent events가 있는 상황에서 치료 정책 전략에 대한 가능도 기반 추정 방법을 도입하고, 이를 retrieved dropout, reference-based imputation, 그리고 단순 모델과 비교하며 PIONEER 1 trial 시뮬레이션을 사용하고 분산 증가와 편향 간의 trade-off를 논의한다.

ABSTRACT

Estimands using the treatment policy strategy for addressing intercurrent events are common in Phase III clinical trials. One estimation approach for this strategy is retrieved dropout whereby observed data following an intercurrent event are used to multiply impute missing data. However, such methods have had issues with variance inflation and model fitting due to data sparsity. This paper introduces likelihood-based versions of these approaches, investigating and comparing their statistical properties to the existing retrieved dropout approaches, simpler analysis models and reference-based multiple imputation. We use a simulation based upon the data from the PIONEER 1 Phase III clinical trial in Type II diabetics to present complex and relevant estimation challenges. The likelihood-based methods display similar statistical properties to their multiple imputation equivalents, but all retrieved dropout approaches suffer from high variance. Retrieved dropout approaches appear less biased than reference-based approaches, resulting in a bias-variance trade-off, but we conclude that the large degree of variance inflation is often more problematic than the bias. Therefore, only the simpler retrieved dropout models appear appropriate as a primary analysis in a clinical trial, and only where it is believed most data following intercurrent events will be observed. The jump-to-reference approach may represent a more promising estimation approach for symptomatic treatments due to its relatively high power and ability to fit in the presence of much missing data, despite its strong assumptions and tendency towards conservative bias. More research is needed to further develop how to estimate the treatment effect for a treatment policy strategy.

연구 동기 및 목표

• 개입 간 이벤트가 있는 3상(phase III) 시험에서 치료 정책 전략에 대한 추정 방법의 평가를 촉진한다.
• retrieved dropout 방법에 대응하는 가능도 기반 방법을 개발한다.
• 가능도 기반 방법의 통계적 특성을 retrieved dropout, reference-based 다중 대치, 및 단순 분석 모델과 비교한다.
• PIONEER 1 Type II 당뇨병 임상시험 데이터를 기반으로 한 시뮬레이션에서 성능을 평가한다.

제안 방법

• 치료 정책 추정량에 대한 retrieved dropout 접근법의 가능도 기반 버전을 제안한다.
• 기존의 retrieved dropout 방법, 더 간단한 분석 모델, 그리고 reference-based 다중 대치를 비교한다.
• PIONEER 1 트라이얼 데이터를 기반으로 한 시뮬레이션 연구를 사용하여 추정 특성을 평가한다.
• 방법들 간의 분산 증가, 편향, 및 검정력(power)을 평가한다.
• 중요한 post-intercurrent-event 데이터가 많은 임상시험에서 1차 분석에 대한 실용적 함의를 논의한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 치료 정책 전략에 대한 가능도 기반 추정기가 retrieved dropout 및 reference-based 대치에 비해 분산 및 편향 측면에서 어떤 성능을 보이나?
• RQ2 상당한 누락이 있는 상황에서 retrieved dropout과 jump-to-reference 접근법 간의 편향-분산 간의 trade-off는 무엇인가?
• RQ3 치료 정책 프레임워크에서 증상 치료에 대해 검정력과 견고성의 최적 균형을 제공하는 추정 방법은 어느 것인가?
• RQ4 missing data 하에서 jump-to-reference가 자체 가정과 편향 경향이 있지만 실행 가능한 대안을 제공할 수 있는가?

주요 결과

• 가능도 기반 검색 접근법은 다중 대치 등가물과 유사한 통계적 특성을 보인다.
• Retrieved dropout 방법은 높은 분산을 보이며 편향보다 문제가 더 큰 경우가 많다.
• Retrieved dropout 방법이 reference-based 방법보다 편향이 작아 편향-분산 trade-off를 시사한다.
• 일部 방법에서 큰 분산 증가가 나타나 많은 임상시험의 1차 분석에 부적합할 수 있음을 시사한다.
• jump-to-reference는 더 높은 검정력과 누락 데이터에 대한 내성을 제공할 수 있지만 강한 가정과 보수적 편향을 수반한다.
• 전반적으로 intercurrent events 이후 대부분의 데이터가 관찰되는 경우 간단한 retrieved dropout 모델을 1차 분석으로 제안한다.