[논문 리뷰] ETDock: A Novel Equivariant Transformer for Protein-Ligand Docking

Yiqiang Yi, Xu Wan외 3명|arXiv (Cornell University)|2023. 10. 12.

Computational Drug Discovery MethodsComputer Science인용 수 3

한 줄 요약

ETDock는 단백질-리간드 도킹을 위한 새로운 등변 변환기 모델을 제안하며, TAMformer 모듈을 통해 리간드의 그래프 수준 특징과 3D 공간 표현을 통합하여, 2 Å RMSD 이내로 예측된 리간드가 80개 이상이며, TankBind 및 EquiBind와 비교해 우월한 ECDF 곡선을 기록함으로써 최신 기술 수준의 성능을 달성함.

ABSTRACT

Predicting the docking between proteins and ligands is a crucial and challenging task for drug discovery. However, traditional docking methods mainly rely on scoring functions, and deep learning-based docking approaches usually neglect the 3D spatial information of proteins and ligands, as well as the graph-level features of ligands, which limits their performance. To address these limitations, we propose an equivariant transformer neural network for protein-ligand docking pose prediction. Our approach involves the fusion of ligand graph-level features by feature processing, followed by the learning of ligand and protein representations using our proposed TAMformer module. Additionally, we employ an iterative optimization approach based on the predicted distance matrix to generate refined ligand poses. The experimental results on real datasets show that our model can achieve state-of-the-art performance.

연구 동기 및 목표

• 스코링 함수에 의존하는 전통적 도킹 방법의 한계를 해결하고, 3D 공간적 특징과 리간드의 그래프 수준 특징을 포착하지 못하는 문제를 해결함.
• 딥 러닝 기반 도킹 모델의 단점을 보완하여 3D 기하학적 제약 조건과 리간드의 그래프 수준 정보를 간과하는 문제를 해결함.
• 단백질과 리간드의 불변 및 등변 표현을 함께 학습시켜 도킹 포즈 예측 정확도를 향상시키는 모델을 개발함.
• 단백질-리간드 도킹 포즈 예측에 있어 PDBbind v2020 벤치마크 데이터셋에서 최신 기술 수준의 성능을 달성함.

제안 방법

• 리간드와 단백질의 원자 수준 특징을 추출하기 위해 그래프 이소모르피즘 네트워크(GIN)와 그래프 벡터 예측(GVP)을 활용함.
• 기능-클래스 프린트(FCFP)를 GIN으로 학습된 원자 수준 특징과 융합하여 리간드의 그래프 수준 정보를 포착함.
• 학습 가능한 외적 곱을 사용하여 리간드-단백질 상호작용 특징을 모델링함.
• TAMformer 모듈을 3단계로 설계함: 기하학적 및 공간 제약 조건을 인코딩하는 삼각형 레이어, 핵심 상호작용 영역에 집중하는 어텐션 레이어, 스칼라 및 벡터 정보를 교환하는 메시지 전달 레이어.
• 예측된 거리 행렬을 기반으로 반복 최적화를 적용하여 리간드 포즈를 정밀하게 보정함.
• 등변 표현을 사용하여 종단 간(end-to-end)으로 단백질 결합 부위 내 리간드의 정확한 3D 좌표를 예측하기 위해 모델을 훈련함.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 그래프 수준 특징과 3D 공간 표현을 융합한 등변 변환기 모델이 단백질-리간드 도킹 포즈 예측 정확도를 향상시킬 수 있는가?
• RQ2 FCFP를 통한 리간드 그래프 수준 특징의 통합이 원자 수준 특징에 의존하는 모델과 비교해 도킹 모델의 성능에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ3 TAMformer 모듈의 삼각형, 어텐션, 메시지 전달 레이어가 물리적 제약 조건과 핵심 상호작용을 포착하는 데 얼마나 기여하는가?
• RQ4 ETDock가 RMSD 및 2 Å 이하의 중심 거리 기준에서 TankBind 및 EquiBind와 같은 최신 기술 수준의 방법과 비교해 어떻게 성능을 냈는가?
• RQ5 예측된 거리 행렬을 기반으로 한 반복 최적화가 리간드 포즈 예측을 추가로 정밀하게 보정할 수 있는가?

주요 결과

• ETDock는 총 363개의 리간드 중 80개 이상에서 루트 평균 제곱 오차(RMSD)가 2 Å 이내로 예측되어 높은 구조적 정확도를 보였음.
• 120개 이상의 리간드에서 중심 거리가 2 Å 이하로 예측되어 결합 부위 내 리간드 위치 예측의 정확도를 입증함.
• RMSD 및 중심 거리의 누적분포함수(ECDF) 곡선을 분석한 결과, ETDock는 특히 2 Å 이하 기준에서 TankBind 및 EquiBind를 모두 초월함.
• PDB 6JMF에서의 사례 연구에서 ETDock는 RMSD 0.78 Å을 기록하여, TankBind 및 EquiBind보다 유의미하게 낮은 오차를 보이며 뛰어난 구조적 예측 정확도를 확인함.
• 모델의 성능은 PDBbind v2020 데이터셋에서 검증되었으며, RMSD 및 중심 거리 지표에서 최신 기술 수준의 성능을 달성함.
• FCFP와 GIN으로 학습된 특징의 융합 및 학습 가능한 외적 곱의 사용이 리간드 특유의 성질과 상호작용을 포착하는 데 모델의 능력을 향상시킴.