[논문 리뷰] Evaluating deep variational autoencoders trained on pan-cancer gene expression

Gregory P. Way, Casey S. Greene|arXiv (Cornell University)|2017. 11. 13.

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한 줄 요약

이 연구는 편재성 종양 유전자형 분석(TCGA)의 편재성 종양 RNA-seq 데이터를 기반으로 훈련된 딥 변동 자동에코더(디퍼런셜 VAE)를 평가하며, PCA, ICA, NMF 및 ADAGE와 비교하여 차원 감소 기법으로서의 성능을 분석한다. 깊이가 더 깊은 VAE는 성능 향상이 미미한 편이지만, VAE 잠재공간은 특히 고등급 세균성 난소암(HGSC) 아형 간 비교에서 생물학적으로 의미 있는 패턴을 드러내며, 간성세포 아형과 관련된 콜라겐 분해 과정을 규명한다.

ABSTRACT

Cancer is a heterogeneous disease with diverse molecular etiologies and outcomes. The Cancer Genome Atlas (TCGA) has released a large compendium of over 10,000 tumors with RNA-seq gene expression measurements. Gene expression captures the diverse molecular profiles of tumors and can be interrogated to reveal differential pathway activations. Deep unsupervised models, including Variational Autoencoders (VAE) can be used to reveal these underlying patterns. We compare a one-hidden layer VAE to two alternative VAE architectures with increased depth. We determine the additional capacity marginally improves performance. We train and compare the three VAE architectures to other dimensionality reduction techniques including principal components analysis (PCA), independent components analysis (ICA), non-negative matrix factorization (NMF), and analysis of gene expression by denoising autoencoders (ADAGE). We compare performance in a supervised learning task predicting gene inactivation pan-cancer and in a latent space analysis of high grade serous ovarian cancer (HGSC) subtypes. We do not observe substantial differences across algorithms in the classification task. VAE latent spaces offer biological insights into HGSC subtype biology.

연구 동기 및 목표

• 딥 변동 자동에코더(VAE)의 깊이를 증가시킬 경우 편재성 종양 유전자 발현 데이터에서 생물학적으로 관련 있는 패턴을 어떻게 더 잘 포착할 수 있는지 평가하기 위해.
• 기존의 차원 감소 기법(PCA, ICA, NMF, ADAGE)과 비교하여 VAE의 성능을 감독 및 비감독 학습 과제에서 평가하기 위해.
• VAE 잠재공간이 생물학적으로 의미 있는 표현을 제공하는지, 특히 고등급 세균성 난소암(HGSC)의 분자 아형을 탐지하는 데에 유용한지 평가하기 위해.
• 유전자 발현 데이터로부터 질병 관련 생물학적 경로를 규명하기 위해 잠재공간 산술의 유용성을 조사하기 위해.

제안 방법

• Keras와 Tensorflow 백엔드를 사용하여, 한 은닉층(Tybalt)과 100 및 300 유닛을 가진 두 은닉층 모델을 포함한 세 가지 VAE 아키텍처를 훈련하였다.
• Holdout 검증 손실을 최소화하기 위해 학습률, 배치 크기, 에포크 수, KL 웜업을 위한 카파 값을 포함한 하이퍼파라미터에 대한 그리드 서치를 실시하였다.
• VAE, NMF 및 ADAGE에 대해 0-1 정규화를 적용하였으며, PCA 및 ICA에는 로그2(FPKM+1) TCGA RNA-seq 데이터(10,459개 샘플)에 대해 z-점수 정규화를 적용하였다.
• Elastic net 로지스틱 회귀를 사용하여 NF1 비활성화 예측을 위한 5겹 교차검증을 실시하였다.
• 메신체적 및 면역반응성 HGSC 아형의 평균 벡터 표현을 빼는 방식으로 잠재공간 산술을 수행하여 차별화 요소를 규명하였다.
• 유전자 오르골로지(GO) 용어를 사용하여 감마-오버표현 분석(ORA)을 수행하였으며, 뺄셈 결과에서 높은 가중치를 가진 유전자를 대상으로 분석하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 VAE 아키텍처의 깊이를 증가시킬 경우 편재성 종양 유전자 발현 데이터에서 생물학적으로 관련 있는 패턴을 포착하는 데에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ2 다양한 종양에서 NF1 비활성화를 예측할 때, VAE는 전통적인 차원 감소 기법(PCA, ICA, NMF, ADAGE)과 비교해 어떻게 성능을 보이는가?
• RQ3 VAE의 잠재공간 산술을 통해 고등급 세균성 난소암(HGSC) 아형 간 생물학적으로 의미 있는 차이를 드러낼 수 있는가?
• RQ4 메신체적 및 면역반응성 HGSC 아형 간 VAE 잠재공간에서 가장 뚜렷하게 구분되는 생물학적 경로는 무엇인가?

주요 결과

• 두 은닉층을 가진 더 깊은 VAE 아키텍처는 한 은닉층을 가진 Tybalt 모델 대비 성능 향상이 미미하였으며, 검증 손실 향상 폭이 매우 작았다.
• 편재성 종양 NF1 비활성화 예측 과제에서 원시 유전자 발현 특징이 가장 높은 성능(auROC = 68.4%)을 보였고, 다음으로 PCA(auROC = 65.6%)가 뒤이었다. VAE는 다른 차원 감소 기법들과 유사한 성능를 보였다.
• 유전자 발현 제어 데이터셋(셔플링된)은 auROC = 55.4%를 기록하여, 분류 과제에서 낮은 샘플 수로 인한 잠재적 오류 요소가 존재할 수 있음을 시사하였다.
• VAE 기반의 잠재공간, 특히 Tybalt와 300유닛을 가진 두 은닉층 VAE는 HGSC 아형 비교에서 '콜라겐 분해 과정'이 가장 유의미하게 과표현된 GO 용어로 확인되었으며, p값은 각각 1.8e-09 및 1.7e-03이었다.
• 선형 기법(PCA, ICA, NMF)은 경로 풍부도 분석에서 제한적이거나 유의미한 경로 풍부도를 보이지 않았으며, NMF는 유일하게 '동종 세포 부착'이라는 유의미한 용어(p = 3.3e-06)를 규명하였다.
• ADAGE 및 ICA는 ORA 분석에서 어떤 유의미한 경로도 규명하지 못하였으며, 이는 비선형 VAE 표현이 제공하는 독특한 생물학적 통찰을 강조한다.