[논문 리뷰] Evaluation of adaptive treatment strategies in an observational study where time-varying covariates are not monitored systematically

Noémi Kreif, Oleg Sofrygin외 6명|arXiv (Cornell University)|2018. 06. 28.

Advanced Causal Inference Techniques참고 문헌 17인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 시간에 따라 변화하는 공변량(예: A1c)이 체계적으로 모니터링되지 않는 관찰적 전자건강기록(EHR) 연구에서 동적 치료 전략과 정적 모니터링 전략의 병합 효과를 평가하기 위한 인과적 추론 방법을 개발한다. 모니터링 과정에서 긍정성 위반으로 인해 표본 지원이 감소하고 분산이 커지는 표준 IPW보다 효율성을 높이기 위해, 직접 효과가 없는(NDE) 가정 하에 대체 IPW 추정기법을 제안한다. 주요 기여는 실제 당뇨병 치료에서 치료 강화와 모니터링 빈도의 병합 영향을 평가하기 위한 실용적인 프레임워크를 제공하는 것이다.

ABSTRACT

In studies based on electronic health records (EHR), the frequency of covariate monitoring can vary by covariate type, across patients, and over time. This can lead to major challenges: first, the difference in monitoring protocols may invalidate the extrapolation of study results obtained in one population to the other, and second, monitoring can act as a time-varying confounder of the causal effect of a time-varying treatment on the outcomes of interest. This paper demonstrates how to account for non-systematic covariate monitoring when evaluating dynamic treatment interventions, and how to evaluate joint dynamic treatment-censoring and static monitoring interventions, in a real world, EHR-based, comparative effectiveness research (CER) study of patients with type II diabetes mellitus. First, we show that the effects of dynamic treatment-censoring regimes can be identified by including indicators of monitoring events in the adjustment set. Second, we demonstrate the poor performance of the standard inverse probability weighting (IPW) estimator of the effects of joint treatment-censoring-monitoring interventions, due to a large decrease in data support resulting in a large increase in standard errors and concerns over finite-sample bias from near-violations of the positivity assumption for the monitoring process. Finally, we detail an alternate IPW estimator of the effects of these interventions using the No Direct Effect assumption. We demonstrate that this estimator can result in improved efficiency but at the cost of increased bias concerns over structural near-violations of the positivity assumption for the treatment process. To conclude, this paper develops and illustrates new tools that researchers can exploit to appropriately account for non-systematic covariate monitoring in CER, and to ask new causal questions about the joint effects of treatment and monitoring interventions.

연구 동기 및 목표

• 시간에 따라 변화하는 공변량의 체계적 모니터링이 없는 EHR 기반 관찰 연구에서 발생하는 표준 인과적 추론의 무효성과 모니터링에 의한 혼동을 해결하기 위해.
• 실제 당뇨병 코hort에서 동적 치료-중단 제도와 정적 모니터링 간섭의 임상적 결과에 미치는 병합 효과를 평가하기 위해.
• 표준 IPW와 NDE 기반 IPW 추정기법의 성능을 비교하여, 효율성과 편향의 상호 교환 관계를 중심으로 평가하기 위해.
• 모니터링 빈도가 변동하고 연구 제어 외부에 있는 상황에서 비교 효과 연구에 대한 실용적인 인과적 추론 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 모니터링 이벤트 지표를 조정 집합에 포함시켜, 모니터링을 시간에 따라 변화하는 혼동요인으로 간주함으로써, 동적 치료-중단 제도의 영향을 규명한다.
• 직접 효과가 없는(NDE) 가정 하에 표준 IPW보다 데이터 지원을 향상시키고 표준 오차를 감소시키기 위해 수정된 역확률가중(IPW) 추정기법을 제안한다.
• 표준 IPW가 모니터링 과정에서 긍정성 가정의 근접 위반으로 실패할 경우에도, NDE 가정을 통해 치료-모니터링 병합 효과의 추정이 가능하도록 한다.
• 생존 결과에 대한 병합 간섭의 인과적 영향을 추정하기 위해 안정화된 가중치를 사용한 마진 모델(MSM)을 적용한다.
• 강화된 치료 시작 후 동적 치료 규칙의 일관성을 유지하기 위해, 조건부 분석 전략을 사용한다.
• 카이저 퍼머내넌트 노스캘리포니아 당뇨 코hort에서 시뮬레이션과 실증 적용을 통해 표준 IPW와 NDE 기반 IPW 추정기법을 비교한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 EHR 자료에서 동적 치료 전략을 평가할 때 시간에 따라 변화하는 공변량의 체계적 모니터링이 없는 상황에서, 이를 적절히 조정하는 방법은 무엇인가?
• RQ2 표준 IPW와 NDE 기반 IPW 추정기법 간의 유한 표본 성능 상호 교환 관계는 무엇인가?
• RQ3 A1c ≥7%일 때 치료를 시작하는 동적 치료 규칙과 병행할 경우, 더 빈번한 A1c 모니터링이 결과를 향상시키는가?
• RQ4 직접 효과가 없는(NDE) 가정은 어떤 조건에서 성립하며, 그 위반이 병합 간섭 효과의 인과적 해석에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 표준 IPW를 통한 병합 치료-모니터링 효과 추정은 긍정성 가정의 근접 위반으로 인해 심각한 표본 지원 손실을 겪어, 큰 표준 오차와 유한 표본 편향에 대한 우려를 야기한다.
• NDE 기반 IPW 추정기법은 데이터 지원을 증가시켜 추정 효율성을 향상시키지만, 치료 과정에서 긍정성 가정의 구조적 근접 위반으로 인해 편향이 더 클 수 있다.
• TI 연구의 실증 결과는 A1c ≥7%일 때 치료를 시작하는 동적 치료 규칙과 병행할 경우 더 빈번한 A1c 모니터링이 유익한 영향을 미칠 수 있음을 시사하지만, 차이가 항상 통계적으로 유의하지는 않다.
• 연구의 생존 곡선은 A1c 모니터링 빈도가 감소할수록 실패 위험이 일관되게 증가하는 경향을 보이며, 이는 NDE 가정의 위반 가능성을 시사하지만, 측정되지 않은 혼동요인은 배제할 수 없다.
• 모니터링이 치료 강화 이후 치료 이행에 영향을 미칠 수 있는 의도-치료 분석에서 NDE 가정은 위반될 수 있으나, 본 연구에서 사용된 조건부 분석 접근법은 이 우려를 완화시킨다.
• 확률적 모니터링 간섭은 정적 모니터링보다 IPW 추정기법 성능 향상에 더 강건한 대안이 될 수 있으며, 이는 특정 식별 조건이 필요한 긍정성 가정을 약화시키기 때문이다.