[논문 리뷰] Exact power spectrum in a minimal hybrid model of stochastic gene expression oscillations

Chen Jia, Hong Qian외 1명|arXiv (Cornell University)|2019. 09. 21.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 2인용 수 7

한 줄 요약

이 논문은 이산적 유전자 스위칭과 연속적 단백질 동역학을 조합한 최소한의 하이브리드 모델에서 스트로스틱 유전자 발현 진동의 전력 스펙트럼에 대한 정확한 해석적 해를 제시한다. 단백질 농도에 대한 포커-플랑크 방정식을 풀어, 자가상관 함수와 전력 스펙트럼에 대한 정확한 표현식을 유도함으로써, 음성 피드백 루프에서 소음 유도 진동의 발생을 설명하는 삼단계 스토케스틱 분기 현상을 규명한다.

ABSTRACT

Stochastic oscillations in individual cells are usually characterized by a non-monotonic power spectrum with an oscillatory autocorrelation function. Here we develop an analytical approach of stochastic oscillations in a minimal hybrid model of stochastic gene expression including promoter state switching, protein synthesis and degradation, as well as a genetic feedback loop. The oscillations observed in our model are noise-induced since the deterministic theory predicts stable fixed points. The autocorrelated function, power spectrum, and steady-state distribution of protein concentration fluctuations are computed in closed form without making any approximations. Using the exactly solvable model, we illustrate sustained oscillations as a circular motion along a stochastic hysteresis loop induced by gene state switching. A triphasic stochastic bifurcation upon the increasing strength of negative feedback is observed, which reveals how stochastic bursts evolve into stochastic oscillations. In our model, oscillations tend to occur when the protein is relatively stable and when gene switching is relatively slow. Translational bursting is found to enhance the robustness and broaden the region of stochastic oscillations. These results provide deeper insights into R. Thomas' two conjectures for single-cell gene expression kinetics.

연구 동기 및 목표

• 근사 방법(예: 선형 소음 근사)의 한계를 극복하고, 스트로스틱 진동에 대한 정확한 해석적 프레임워크를 개발하기 위해.
• 특히 피드백 루프 존재 시, 단일 세포 내 스트로스틱 진동에 대한 정확한 이론적 갭을 해결하기 위해.
• 최소한의 하이브리드 모델을 사용하여 르네 토머스의 피드백 및 진동에 대한 추측에 대한 기계적 설명을 제공하기 위해.
• 유전자 상태 전환이 유도하는 스트로스틱 히스테리시스 루프를 통해 소음이 어떻게 지속적인 진동을 유도하는지 정량화하기 위해.
• 翻訳: 번역 중 오류 발생 방지를 위해 원문 유지 (원문 유지)

제안 방법

• 유전자 상태 전환이 이산적이고, 단백질 농도가 확률적 미분 방정식을 통해 연속적으로 변화하는 하이브리드 확률 모델을 수립한다.
• 단백질 농도와 유전자 상태의 공동 확률 밀도에 대한 포커-플랑크 방정식을 유도하여 모멘트의 정확한 계산을 가능하게 한다.
• 단백질 농도의 일阶 및 이阶 모멘트에 대한 선형 상미분 방정식 시스템을 풀어 자가상관 함수와 전력 스펙트럼을 계산한다.
• 행렬 지수 방법과 고유값 분해를 활용하여 자가상관 함수의 닫힌 형식 표현식을 유도하며, 이는 지수 함수의 합으로 표현된다.
• 자가상관 함수에 푸리에 변환을 적용하여 주파수 도메인에서 정확한 해석적 전력 스펙트럼을 도출한다.
• 번역: 번역 중 오류 발생 방지를 위해 원문 유지 (원문 유지)

Figure 1: Schematics of stochastic gene expression in living cells. (a) Three types of gross feedback topologies. Gene regulatory networks in a living cell can be extremely complex, involving numerous feedback loops and signaling steps (grey box). If we focus on a particular gene of interest (red),

실험 결과

연구 질문

• RQ1 피드백가 있는 최소한의 하이브리드 모델에서 스트로스틱 유전자 발현 진동에 대한 정확한 해석적 전력 스펙트럼을 도출할 수 있는가?
• RQ2 내재적 소음 존재 시 음성 피드백 강도가 지속적 진동의 발생에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 유전자 상태 전환이 진동을 지지하는 스트로스틱 히스테리시스 루프를 생성하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 번역: 번역 중 오류 발생 방지를 위해 원문 유지 (원문 유지)

주요 결과

• 정확한 전력 스펙트럼은 모멘트 역학 행렬의 두 고유값에 해당하는 두 개의 로렌츠 피크의 합으로 표현되며, 이는 진동 행동의 정밀한 특성화를 가능하게 한다.
• 피드백이 없거나 양성 피드백이 있을 경우 지속적 진동이 발생하지 않으며, 이는 음성 피드백이 소음 유도 진동을 위해 필수적임을 확인한다.
• 음성 피드백 존재 시 삼단계 스토케스틱 분기 현상이 드러나며, 피드백 강도를 증가시킬수록 소음 억제 → 진동 유도 → 진동 감쇠의 순서로 변화하며, 중간 강도에서 전력 스펙트럼의 피크가 관찰된다.
• 자기상관 함수는 t=0에서 단조 감소하며, 이는 짧은 시간 간격에서 변동이 반상관 관계를 띠고 있음을 나타내며, 이는 진동 동역학의 특징이다.
• 정상 상태에서 단백질 농도 분산은 피드백 강도, 분해율, 번역 번 burst 파rameter를 포함하는 닫힌 형식의 표현식으로 주어지며, 시스템 크기와 소음 강도에 대한 정확한 의존성을 갖는다.
• 번역: 번역 중 오류 발생 방지를 위해 원문 유지 (원문 유지)

Figure 2: Stochastic bifurcations of oscillations in negative feedback networks. The negative feedback strength $u$ has two critical values $u_{s}$ and $u_{c}$ , which separate the parameter region into three phases: the non-oscillatory phase of $0<u\leq u_{s}$ , the transitional phase of $u_{s}<u\l