[논문 리뷰] Explainable Deep Relational Networks for Predicting Compound-Protein Affinities and Contacts

Mostafa Karimi, Di Wu외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 12. 29.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 44인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 물리학에 영감을 받은, 내재된 해석 가능성(인트리닉 interpretability)을 지닌 딥 리레이셔널 네트워크인 DeepRelations를 제안한다. 이는 물리적 상호작용을 명시적으로 모델링하여 복합체-단백질 친화도와 원자 수준의 접촉을 동시에 예측한다. 구조적 어텐션 정규화와 감독된 접촉 신호를 사용함으로써 친화도 예측 정확도를 희생시키지 않은 채 접촉 예측의 AUPRC를 최대 19.3배 향상시키며 최첨단 수준의 해석 가능성을 달성한다.

ABSTRACT

Predicting compound-protein affinity is critical for accelerating drug discovery. Recent progress made by machine learning focuses on accuracy but leaves much to be desired for interpretability. Through molecular contacts underlying affinities, our large-scale interpretability assessment finds commonly-used attention mechanisms inadequate. We thus formulate a hierarchical multi-objective learning problem whose predicted contacts form the basis for predicted affinities. We further design a physics-inspired deep relational network, DeepRelations, with intrinsically explainable architecture. Specifically, various atomic-level contacts or "relations" lead to molecular-level affinity prediction. And the embedded attentions are regularized with predicted structural contexts and supervised with partially available training contacts. DeepRelations shows superior interpretability to the state-of-the-art: without compromising affinity prediction, it boosts the AUPRC of contact prediction 9.5, 16.9, 19.3 and 5.7-fold for the test, compound-unique, protein-unique, and both-unique sets, respectively. Our study represents the first dedicated model development and systematic model assessment for interpretable machine learning of compound-protein affinity.

연구 동기 및 목표

• 복합체-단백질 친화도 예측을 위한 딥 러닝 모델의 해석 가능성에 대한 핵심적 격차를 메우는 것 — 이는 합리적인 약물 발굴에 필수적이다.
• 기본적인 어텐션 메커니즘이 친화도의 기초가 되는 생물학적으로 의미 있는 원자 수준의 접촉을 회복하지 못해 해석 가능성에 한계가 있음을 규명하는 것.
• 수소 결합, 비극성 접촉 등 원자 수준의 상호작용(예: 수소 결합, 반데르발스 힘)을 물리학에 기반한 명시적 관계로 모델링하여 내재된 해석 가능성을 지닌 새로운 딥 리레이셔널 아키텍처를 개발하는 것.
• 관련 단백질 표면, 잔기, 잔기-원자 쌍에 점차적으로 집중하는 계층적 다중목표 학습 프레임워크를 도입하는 것.
• 기본 접촉 애너테이션을 사용하여 해석 가능성의 체계적 평가를 수행하고, 분포 외의 복합체와 단백질에 대해 그 탄탄함을 입증하는 것.

제안 방법

• 단백질 표면 및 2차 구조에서부터 잔기-원자 접촉 쌍에 이르기까지 점차 더 세밀한 수준에서 복합체-단백질 상호작용을 모델링하는 계층적 다단계 아키텍처를 설계하는 것.
• 표면 접근성 및 잔기 접촉 맵과 같은 예측된 구조적 맥락에 의해 정규화된 어텐션 가중치를 사용해 다양한 유형의 원자 수준 관계(예: 수소 결합, 반데르발스 힘)에 대한 잔기-원자 쌍에 대한 공동 어텐션을 임베딩하는 것.
• 부분적으로 제공되는 실제 접촉 애너테이션을 약한 감독 신호로 활용하여 어텐션 학습을 안내함으로써 실제 분자 상호작용과의 일치도를 향상시키는 것.
• 메시지 전파를 원자 수준 및 잔기 수준 표현 간에 수행하는 그래프 신경망(GNNs)을 사용해 복합체 구조와 단백질 서열을 인코딩하는 것.
• 친화도 예측과 접촉 예측을 조합한 다중목표 손실을 사용해 엔드 투 엔드로 모델을 훈련함으로써 두 작업의 공동 최적화를 가능하게 하는 것.
• 3D 구조가 가용하지 않을 경우, 최첨단 단백질 구조 예측 모델(예: 2차 구조 및 접촉 맵 예측)을 활용해 구조적 사전 지식을 생성하는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 어텐션 메커니즘만으로도 복합체-단백질 친화도의 기초가 되는 생물학적으로 의미 있는 원자 수준의 접촉을 신뢰성 있게 회복할 수 있는가?
• RQ2 기존 분자 상호작용을 기반으로 해석 가능성은 어떻게 체계적으로 정의하고 평가할 수 있는가?
• RQ3 물리학에 기반한 관계적 인덕티브 바이어스는 약물 발견 분야에서 딥 러닝 모델의 해석 가능성에 얼마나 기여하는가?
• RQ4 친화도 및 접촉 예측을 함께 훈련하는 모델은 정확도를 저하시키지 않은 채 더 뛰어난 해석 가능성을 달성할 수 있는가?
• RQ5 제안된 모델의 해석 가능성은 훈련 중에 볼 수 없었던 복합체와 단백질에 대해 얼마나 일반화 가능한가?

주요 결과

• DeepRelations는 접촉 예측의 해석 가능성을 크게 향상시켜, 최상의 베이스라인(HRNN-GCN with joint attention) 대비 기본 테스트 세트에서 AUPRC를 9.48배 향상시켰다.
• 단백질 고유 테스트 세트에서는 최대 19.28배의 AUPRC 향상을 기록하여, 새로운 단백질에 대한 강력한 일반화 능력을 입증했다.
• 상위 50개 예측 접촉 중, 다양한 테스트 세트에서 33%에서 39%가 진짜 원자 접촉과 10Å 이내에 위치하여 예측 상호작용의 높은 공간 정확도를 보였다.
• 절단 실험 결과, 어텐션 정규화나 감독만으로는 성능 향상이 아닌, 명시적인 물리적 관계를 지닌 관계 아키텍처가 성능 향상의 주요 원동력임을 확인했다.
• 분포 외 복합체와 단백질에 대해서도 높은 성능를 유지하며, 복합체 고유 및 단백질 고유 설정에서 해석 가능성 향상이 더욱 두드러졌다.
• 사례 연구 결과, DeepRelations는 더 생물학적으로 타당하고 잘 패턴화된 접촉 맵을 예측했으며, 많은 '틀린' 예측들도 진짜 접촉과 합리적인 공간 거리(≤10Å) 내에 위치해 있었다.