[논문 리뷰] Explaining Chemical Toxicity using Missing Features

Kar Wai Lim, Bhanushee Sharma외 3명|arXiv (Cornell University)|2020. 09. 23.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 25인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 화학 물질의 독성 예측을 설명하기 위해 대trastive Explanations Method (CEM)를 사용하여 독성화합물(유의미한 양성)과 부족한 구조적 특징(유의미한 음성)을 식별함으로써 모델 예측에 영향을 주는 요소를 규명한다. FISTA를 통해 최소한의 변형을 최적화함으로써 CEM은 독성 레이블을 뒤바꾸는 하위구조의 존재 또는 부재를 드러내며, 알려진 독성화합물과 일치하는 설명을 제공하고 딥러닝 기반 독성 모델의 해석 가능성 향상에 기여한다.

ABSTRACT

Chemical toxicity prediction using machine learning is important in drug development to reduce repeated animal and human testing, thus saving cost and time. It is highly recommended that the predictions of computational toxicology models are mechanistically explainable. Current state of the art machine learning classifiers are based on deep neural networks, which tend to be complex and harder to interpret. In this paper, we apply a recently developed method named contrastive explanations method (CEM) to explain why a chemical or molecule is predicted to be toxic or not. In contrast to popular methods that provide explanations based on what features are present in the molecule, the CEM provides additional explanation on what features are missing from the molecule that is crucial for the prediction, known as the pertinent negative. The CEM does this by optimizing for the minimum perturbation to the model using a projected fast iterative shrinkage-thresholding algorithm (FISTA). We verified that the explanation from CEM matches known toxicophores and findings from other work.

연구 동기 및 목표

• 딥러닝 모델의 설명 가능성을 향상시키기 위해 독성을 유도하는 요소뿐만 아니라 독성이 방지되는 데 기여하는 결여된 요소도 식별하는 것.
• 기존의 설명 가능한 AI 방법이 존재하는 특징에만 초점을 맞추는 한계를 보완하기 위해, 예측에 중요한 결여된 하위구조인 '유의미한 음성'을 도입하는 것.
• CEM이 생성한 설명이 화학 독성 예측에서 알려진 독성화합물과 실험 결과와 일치하는지 검증하는 것.
• CEM이 독성이 있는 분자를 최소한의 구조적 변화로 비독성으로 전환할 수 있도록 분자 설계에 실질적인 통찰을 제공할 수 있는지 보여주는 것.
• 구조적 경고를 넘어서 분자의 변환에 대한 실질적인 통찰을 제공하는 독성 설명의 범위를 확장하는 것.

제안 방법

• SR-MMP(미토콘드리아막의 전위 변화 유도) 작업을 위해 분자 구조를 기반으로 훈련된 딥 네ural 네트워크(DNN) 모델에 CEM을 적용한다.
• 유의미한 양성(PPs)은 독성 예측으로 이어지는 최소한의 특징 집합으로 식별된다.
• 유의미한 음성(PNs)은 독성 예측을 방지하는 데 기여하는 최소한의 특징 집합으로, 결여된 독성화합물을 나타낸다.
• 예측을 뒤바꾸는 데 필요한 입력 분자의 최소한의 변형을 찾기 위해 투영된 빠른 반복 수축-임계처리 알고리즘(FISTA)을 사용해 최적화를 수행한다.
• 기능기능 그룹과 하위구조와 같은 구조적 조각에 중점을 두고, 모델 출력을 변경하는 데 필요한 최소한의 변화를 분석함으로써 특징 중요도를 도출한다.
• 식별된 설명은 페놀기, 지질화합물, 다환화합물, 아로마틱 질산기 등 문헌에서 알려진 독성화합물과 비교하여 검증된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 CEM은 분자가 독성 또는 비독성으로 예측되는 이유를 설명하는 데 있어 존재하는 구조적 특징과 결여된 특징을 모두 식별할 수 있는가?
• RQ2 CEM이 식별한 유의미한 음성(결여된 특징)은 화학 독성에서 알려진 독성화합물 또는 구조적 경고와 일치하는가?
• RQ3 CEM이 생성한 설명은 분자의 독성에 관한 기존의 실험 결과와 어떻게 비교되는가?
• RQ4 CEM은 독성이 있는 분자를 최소한의 구조적 변화로 비독성으로 전환할 수 있도록 실질적인 설계 통찰을 제공할 수 있는가?
• RQ5 CEM 설명은 페놀기의 미토콘드리아막 전위 변화 유도 기전 등 알려진 독성 메커니즘과 어느 정도 일치하는가?

주요 결과

• CEM은 티르포스타틴 9와 23에서 페놀기(PheOH)를 유의미한 양성으로 성공적으로 식별하였으며, 이는 이 기능이 독성에 기여한다는 실험 결과와 일치한다.
• 지질화합물, 다환화합물, 아로마틱 질산기와 같은 알려진 독성화합물을 CEM이 유의미한 양성 및 음성 모두로 식별하여 기존 독성학 지식과의 일치를 확인하였다.
• 2,6-다클로로페놀의 경우 CEM은 페놀기와 클로로 기질을 유의미한 양성으로 강조하여 잘못된 독성 예측의 원인을 설명하였다.
• 유의미한 음성은 결여된 독성화합물을 나타내며, 예를 들어 비독성 분자에서 페놀기의 부재는 왜 일부 분자가 비독성으로 예측되는지에 대한 통찰을 제공한다.
• CEM의 설명은 약하게 산성인 화합물이 페놀기의 기여로 인해 미토콘드리아막 전위를 방해한다는 메커니즘과 일치하였다.
• 모델은 CEM이 하나의 프레임워크 안에서 양성 및 음성 설명을 모두 생성할 수 있음을 보여주었으며, 이는 결여된 독성화합물을 식별함으로써 더 안전한 분자의 역설계를 가능하게 한다.