[논문 리뷰] Exploring the consequences of lack of closure in codon models
이 연구는 이질적인 진화 과정에서 코돈 모델의 수학적 닫힘 성질이 결여될 경우 선택 압력($\omega$)과 분기 길이 추정에 편향이 발생할 수 있음을 조사한다. 시뮬레이션을 통해 비폐쇄성 코돈 모델—일반적으로 계통수학에서 사용되는 모델들—이 조건이 닫혀 있는 DNA 모델일지라도 $\omega$ 추정치를 최대 17% 오차로 산출하고, 분기 길이는 50% 이상 오차를 벗어나는 것으로 나타났다. 이는 유전암호의 보완이 비선형성을 유도하여 모델 정확도를 떨어뜨린다는 것을 시사한다.
Models of codon evolution are commonly used to identify positive selection. Positive selection is typically a heterogeneous process, i.e., it acts on some branches of the evolutionary tree and not others. Previous work on DNA models showed that when evolution occurs under a heterogeneous process it is important to consider the property of model closure, because non-closed models can give biased estimates of evolutionary processes. The existing codon models that account for the genetic code are not closed; to establish this it is enough to show that they are not linear (meaning that the sum of two codon rate matrices in the model is not a matrix in the model). This raises the concern that a single codon model fit to a heterogeneous process might mis-estimate both the effect of selection and branch lengths. Codon models are typically constructed by choosing an underlying DNA model (e.g., HKY) that acts identically and independently at each codon position, and then applying the genetic code via the parameter $ω$ to modify the rate of transitions between codons that code for different amino acids. Here we use simulation to investigate the accuracy of estimation of both the selection parameter $ω$ and branch lengths in cases where the underlying DNA process is heterogeneous but $ω$ is constant. We find that both $ω$ and branch lengths can be mis-estimated in these scenarios. Errors in $ω$ were usually less than 2% but could be as high as 17%. We also assessed if choosing different underlying DNA models had any affect on accuracy, in particular we assessed if using closed DNA models gave any advantage. However, a DNA model being closed does not imply that the codon model constructed from it is closed, and in general we found that using closed DNA models did not decrease errors in the estimation of $ω$.
연구 동기 및 목표
- 이질적인 진화 과정에서 모델의 비폐쇄성이 코돈 모델의 파라미터 추정 정확도에 미치는 영향을 조사하는 것.
- 폐쇄성 DNA 모델(예: Lie-Markov 모델)을 사용할 경우 코돈 모델의 추정 정확도가 향상되는지 확인하는 것.
- 코돈 모델의 주요 편향 원인이 유전암호의 보완 매개변수에 의해 유도되는 비선형성에 기인하는지 평가하는 것.
- 생물학적으로 의미 있는 폐쇄성 코돈 모델을 구성할 수 있는지, 아니면 실용적으로 불가능한 복잡한 대안 뿐일지 탐색하는 것.
- 유전암호의 구조를 유지하면서도 비폐쇄성으로 인한 편향을 줄일 수 있는 선형 코돈 모델을 제안하는 것.
제안 방법
- 다양한 $\omega$와 분기 길이를 가진 알려진 진화 과정 하에서 비정상적이고 비균일한 코돈 서열 데이터를 시뮬레이션하는 것.
- 균일하고 시간역행 가능성을 가정한 조건에서 표준 코돈 모델(MG형 및 GY형)을 시뮬레이션된 데이터에 적합하는 것.
- 폐쇄성(Lie-Markov)과 비폐쇄성(GTR, F81 등) DNA 모델을 포함한 다양한 기초 DNA 모델에서 $\omega$와 분기 길이의 추정 오차를 비교하는 것.
- 모델의 비율 행렬 합이 모델 내부에 유지되는지(즉, 선형성 여부)를 분석함으로써 코돈 모델의 수학적 구조를 검토하는 것. 이는 폐쇄성의 필수 조건이다.
- 비선형 제약($\alpha_i, \alpha_i\omega$)을 독립적 매개변수($\alpha_i, \mu_i$)로 대체하여 MG형 모델을 포함하는 최소한의 선형 코돈 모델을 구성하는 것. 이를 통해 $\omega_i = \mu_i / \alpha_i$를 가능하게 한다.
- 시뮬레이션을 통해 도출된 선형 모델의 성능을 평가하여 추정 편향 감소 여부를 점검하는 것.
실험 결과
연구 질문
- RQ1이질적인 진화 과정 하에서 코돈 모델의 비폐쇄성이 선택 매개변수 $\omega$의 추정에 얼마나 편향을 초래하는가?
- RQ2폐쇄성 DNA 모델(Lie-Markov 등)을 사용할 경우 코돈 모델에서 $\omega$와 분기 길이 추정의 정확도가 향상되는가?
- RQ3코돈 모델의 주요 추정 편향 원인이 유전암호의 보완 매개변수에 의해 유도되는 비선형성에 기인하는가?
- RQ4생물학적으로 의미 있는 폐쇄성 코돈 모델을 구성할 수 있는가, 아니면 그러한 모델은 실용적으로 너무 복잡한가?
- RQ5코돈 모델의 비선형 제약을 독립적 매개변수로 대체할 경우 추정 편향은 감소하고 생물학적 해석 가능성은 유지되는가?
주요 결과
- 유전암호의 보완으로 인해 비선형성이 유도되는 폐쇄성 없는 코돈 모델은 기초 DNA 모델이 폐쇄되어 있어도 $\omega$ 추정치를 최대 17% 오차로 산출할 수 있다.
- 이질적인 진화 과정 하에서 폐쇄성 없는 코돈 모델에서는 분기 길이 추정치가 50% 이상 오차를 벗어날 수 있다.
- 폐쇄성 DNA 모델(Lie-Markov 등)을 사용하더라도 코돈 모델의 추정 오차는 감소하지 않으며, 이는 편향의 근본 원인이 DNA 모델의 폐쇄성보다 코돈 수준의 보완에 기인한다는 것을 시사한다.
- 가장 일반적인 비정상적 코돈 모델(GNC)이 절대 적합도 검정에 통과하지 못하는 이유는 코돈 모델의 폐쇄성 부족 때문일 수 있다.
- 유전암호 보완 없이 시뮬레이션한 결과 오차가 한 순위 더 작게 나타나, 유전암호의 비선형 제약이 편향의 주요 원인임을 확인한다.
- 유전암호의 구조를 유지하면서도 $\omega_i = \mu_i / \alpha_i$를 허용하는 최소한의 선형 코돈 모델을 구성할 수는 있으나, 5개의 매개변수에서 8개로 증가하며, 편향 감소 방향으로의 길을 열 수 있다.
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