[논문 리뷰] Exploring the Regulatory Function of the N-terminal Domain of SARS-CoV-2 Spike Protein Through Molecular Dynamics Simulation

Yao Li, Tong Wang외 6명|arXiv (Cornell University)|2021. 01. 06.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 52인용 수 7

한 줄 요약

이 연구는 분자 동역학 시뮬레이션을 통해 사스-코비-2 스파이크 단백질의 N-말단 도메인(NTD)이 수용체 결합 도메인(RBD)의 이동성을 제한하는 구조적 '와이어' 역할을 한다고 밝혀냈다. RBD는 NTD가 분리되고 멀리 떨어질 때에만 수용체에 접근 가능한 상태로 전이된다. 이에 따라 NTD-RBD 인터페이스는 치료적 개입을 위한 유망한 약물 표적으로 부각된다.

ABSTRACT

SARS-CoV-2 is what has caused the COVID-19 pandemic. Early viral infection is mediated by the SARS-CoV-2 homo-trimeric Spike (S) protein with its receptor binding domains (RBDs) in the receptor-accessible state. We performed molecular dynamics simulation on the S protein with a focus on the function of its N-terminal domains (NTDs). Our study reveals that the NTD acts as a "wedge" and plays a crucial regulatory role in the conformational changes of the S protein. The complete RBD structural transition is allowed only when the neighboring NTD that typically prohibits the RBD's movements as a wedge detaches and swings away. Based on this NTD "wedge" model, we propose that the NTD-RBD interface should be a potential drug target.

연구 동기 및 목표

• 사스-코비-2 스파이크 단백질의 구조적 동역학에서 N-말단 도메인(NTD)의 조절 기능을 조사하는 것.
• NTD-RBD 상호작용이 수용체에 접근 가능한 상태로의 RBD 전이에 어떻게 영향을 미치는지 이해하는 것.
• 바이러스 치료를 위해 표적으로 삼을 수 있는 스파이크 단백질 내의 이소스터픽 조절 메커니즘을 규명하는 것.
• 항바이러스 약물 개발을 위한 NTD-RBD 인터페이스 표적화를 위한 구조적 및 동적 근거를 제공하는 것.

제안 방법

• 스파이크 트리머 전체에 대해 분자 동역학(MD) 시뮬레이션을 수행하여 구조적 동역학을 연구하였다.
• 시뮬레이션은 N-말단 도메인(NTD)과 그의 수용체 결합 도메인(RBD)과의 상호작용에 집중하였다.
• NTD의 위치와 이동성과 관련된 RBD의 구조적 전이를 분석하였다.
• NTD는 RBD 이동을 제한하는 기계적 차단제 또는 '와이어'로 특성화되었다.
• 시간에 따른 구조적 변화를 모니터링하여 주요 전이 상태와 도메인 간 상호작용을 규명하였다.
• 스파이크 단백질의 동역학 조절 기능에서 NTD-RBD 인터페이스의 역할을 강조하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 N-말단 도메인(NTD)은 사스-코비-2 스파이크 단백질의 수용체 결합 도메인(RBD)의 구조적 동역학을 어떻게 조절하는가?
• RQ2 NTD가 RBD 이동성을 제한하는 구조적 메커니즘은 무엇인가?
• RQ3 NTD가 분리되어 RBD가 수용체에 접근 가능한 구조로 전이될 수 있는 조건은 무엇인가?
• RQ4 NTD-RBD 인터페이스는 스파이크 단백질 기능의 이소스터픽 조절에 어떻게 기여하는가?
• RQ5 NTD-RBD 인터페이스는 항바이러스 치료제의 실현 가능한 표적으로 활용될 수 있는가?

주요 결과

• N-말단 도메인(NTD)은 스파이크 단백질 내에서 수용체 결합 도메인(RBD)의 이동을 제한하는 기계적 '와이어'로 작용한다.
• RBD는 인근의 NTD가 분리되고 RBD에서 멀리 떨어질 때에만 수용체에 접근 가능한 상태로 전이된다.
• NTD-RBD 인터페이스는 스파이크 단백질의 구조적 동역학을 조절하는 핵심 조절 요소이다.
• 이 연구는 NTD-RBD 인터페이스를 바이러스 침입을 억제하는 이소스터픽 약물 표적으로 삼을 수 있음을 규명하였다.
• 분자 동역학 시뮬레이션을 통해 NTD의 조절 기능이 기계적 차단과 RBD와의 동적 결합을 통해 매개됨을 확인하였다.
• RBD의 구조적 전이는 NTD의 이동에 의존하므로, 스파이크 단백질 기능의 핵심 조절 스위치임을 입증하였다.