[논문 리뷰] Fast computation of gradient and sentitivity in 13C metabolic flux analysis instationary experiments using the adjoint method

Stéphane Mottelet|arXiv (Cornell University)|2012. 06. 22.

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction참고 문헌 9인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 비정상 실험 동안 13C 대사 유량 분석(MFA)에서 기울기와 민감도를 효율적으로 계산하기 위한 보조 방법을 제시한다. 시간 이산화에 암시적 트라프레즈로이드 법칙을 활용하고, 보조 방정식을 시간에 따라 거꾸로 풀어 기울기를 유량과 풀 크기의 함수로 신속하고 정확하게 계산할 수 있으며, 전통적인 민감도 분석 방법에 비해 계산 비용을 크게 감소시킨다.

ABSTRACT

Metabolic flux analysis using 13C labeled substrates is an important tool for metabolic engineering. Although it has now been evolving for more than ten years, metabolic flux analysis has still not reached the limits of its application. First and foremost, there is only one reference software for the analysis and identification of metabolic fluxes using stationnary carbon labeling experiments, which is closed-source. Moreover, this software lacks connections with the new standards of systems biology community, for example the Systems Biology Markup Language, which allows to describe arbitrary large metabolic networks. The first part of this paper, after recalling all the mathematics involved in the mathematical problem of flux identification in the case of multiple experiments (state equations, regularized cost function, explicit computation of the gradient) concentrates on the problem of specific automatic generation of scripts (Matlab or Scilab) implementing the numerical resolution. To this purpose, we will describe the architecture of the software chain implementing the transformation from the XML file describing the metaboling network and the carbon transitions to the final collection of scripts computing, for example, the exact gradient of the regularized least-squares cost function and the output sensitivities. In the unstationnary case the adjoint state method is used to speed up computations.

연구 동기 및 목표

• 비정상 실험 중 13C 대사 유량 분석에서 기울기와 민감도 계산의 높은 계산 비용을 해결하기 위해.
• 이소토프로머 레이블링 시스템에서 기울기와 민감도를 계산하기 위한 확장 가능하고 자동화된 접근법을 개발하기 위해.
• 민감도 분석의 계산 부담을 줄여 대사 유량 식별을 위한 효율적인 최적화를 가능하게 하기 위해.
• SBML과 XML 기반 코드 생성을 사용하여 모델 명세 및 Scilab에서의 구현을 위한 워크플로우에 방법을 통합하기 위해.
• 특히 암시적 트라프레즈로이드 법칙을 사용하여 적절한 시간 이산화를 통해 이산 상태 방정식과 이산 보조 방정식 간의 일관성을 확보하기 위해.

제안 방법

• 시간에 따라 변화하는 계수를 가진 선형 상미분방정식의 계단식 조합으로 이소토프로머 레이블링 시스템을 기술하며, 각 누적량 무게 수준은 낮은 무게를 가진 누적량에 의존한다.
• 이산 보조 방정식이 이산 상태 방정식의 보조가 되도록 보장하기 위해 시간 이산화에 암시적 트라프레즈로이드 법칙을 적용한다.
• 비용 함수와 상태 방정식의 라그랑지안을 취하여 이산 보조 방정식을 유도하며, 보조 변수에 대한 시간에 따라 거꾸로 풀어지는 방정식 시스템을 얻는다.
• 상태 방정식의 우변의 야코비안과 보조 변수를 사용하여 비용 함수의 기울기를 유량과 풀 크기의 함수로 계산한다.
• 모델 기술 형식으로 SBML을 사용하고, XSL 변환을 적용하여 Scilab에서의 수치적 해법과 최적화를 위한 코드를 생성한다.
• XML 기반 GUI 생성을 통해 XMLlab를 사용하여 Scilab에 방법을 구현하여 사용자 친화적인 입력과 최적화 실행을 가능하게 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비정상 실험 중 13C 대사 유량 분석에서 기울기와 민감도를 어떻게 효율적으로 계산할 수 있는가?
• RQ2 어떻게 이산화된 보조 시스템을 이산 상태 시스템의 보조로 유지할 수 있는가?
• RQ3 보조 방법이 이소토프로머 레이블링 실험에서 직접 민감도 분석에 비해 계산 비용을 줄일 수 있는가?
• RQ4 표준 형식인 SBML과 XML을 사용하여 재사용 가능하고 자동화된 파ip라인에 어떻게 방법을 통합할 수 있는가?
• RQ5 고차수 통합 기법을 사용할 경우 이산 보조 방법의 정확도와 일관성에 어떤 영향을 미치는가?

주요 결과

• 보조 방법은 한 개의 추가 상미분방정식을 풀는 것과 유사한 계산 비용으로 기울기 계산이 가능하게 하여 전방 민감도 분석에 비해 훨씬 효율적임을 보여준다.
• 암시적 트라프레즈로이드 법칙의 사용은 이산 보조 방정식이 이산 상태 방정식과 일관성을 유지함을 보장하여, 굳은 시스템에서도 정확도를 유지한다.
• 이 방법은 기울기와 풀 크기 모두에 대해 정확한 기울기 계산을 달성하며, 비용 함수의 기울기는 보조 변수와 야코비안을 포함하는 시간 단위 합으로 표현된다.
• SBML과 XSL 기반 코드 생성을 사용한 구현은 주어진 대사 네트워크에 대해 자동화되고 재사용 가능하며 효율적인 코드 생성을 가능하게 한다.
• 이 방법은 정상 및 비정상 케이스를 모두 지원하며, 비정상 케이스는 시간에 따라 전체 상태 및 보조 시스템을 풀어야 한다.
• 소규모 분기 네트워크에서의 검증을 통해 자동 코드 생성을 통한 더 큰 네트워크에 대한 타당성과 확장 가능성을 입증하였다.