[논문 리뷰] Finding Mutated Subnetworks Associated with Survival in Cancer

Tommy Hansen, Fabio Vandin|arXiv (Cornell University)|2016. 04. 08.

Cancer Genomics and Diagnostics참고 문헌 20인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 암 환자의 생존과 유의미하게 연관된 소규모 돌연변이 변형 네트워크를 식별하기 위해 색상 인코딩을 사용하는 새로운 알고리즘인 NoMAS를 제안한다. 로그-랭크 검정 기반 점수의 비가산성에도 불구하고, NoMAS는 현실적인 돌연변이 모델 하에서 최적의 서브네트워크를 높은 확률로 식별하며, 시뮬레이션 데이터 및 TCGA 암 데이터에서 단일 유전자 검사 및 탐욕적 방법보다 뛰어난 성능을 보이며, 개별 유전자가 유의미하지 않은 경우에도 생존 연관 서브네트워크를 탐지할 수 있다.

ABSTRACT

Next-generation sequencing technologies allow the measurement of somatic mutations in a large number of patients from the same cancer type. One of the main goals in analyzing these mutations is the identification of mutations associated with clinical parameters, such as survival time. This goal is hindered by the genetic heterogeneity of mutations in cancer, due to the fact that genes and mutations act in the context of pathways. To identify mutations associated with survival time it is therefore crucial to study mutations in the context of interaction networks. In this work we study the problem of identifying subnetworks of a large gene-gene interaction network that have mutations associated with survival. We formally define the associated computational problem by using a score for subnetworks based on the test statistic of the log-rank test, a widely used statistical test for comparing the survival of two populations. We show that the computational problem is NP-hard and we propose a novel algorithm, called Network of Mutations Associated with Survival (NoMAS), to solve it. NoMAS is based on the color-coding technique, that has been previously used in other applications to find the highest scoring subnetwork with high probability when the subnetwork score is additive. In our case the score is not additive; nonetheless, we prove that under a reasonable model for mutations in cancer NoMAS does identify the optimal solution with high probability. We test NoMAS on simulated and cancer data, comparing it to approaches based on single gene tests and to various greedy approaches. We show that our method does indeed find the optimal solution and performs better than the other approaches. Moreover, on two cancer datasets our method identifies subnetworks with significant association to survival when none of the genes has significant association with survival when considered in isolation.

연구 동기 및 목표

• 유전적 이질성으로 인해 단일 유전자 분석의 한계가 존재하는 바, 암에서 환자의 생존과 연관된 돌연변이 서브네트워크를 식별하는 문제를 해결하기 위해.
• 체세포 돌연변이 데이터, 전장 단백질-단백질 상호작용 네트워크, 그리고 생존 데이터의 촉진된 정보를 통합하여 생물학적으로 의미 있는 서브네트워크를 탐지하는 방법을 개발하기 위해.
• 점수 함수가 비가산적인 경우에도 생존과 강한 통계적 연관성을 가진 고점수 서브네트워크를 효율적으로 식별할 수 있는 알고리즘을 설계하기 위해.
• 식별된 서브네트워크가 단일 유전자 수준에서 탐지할 수 없는 임상적으로 관련성이 있는 연관성을 드러낼 수 있음을 입증하기 위해.

제안 방법

• NoMAS는 대규모 유전자-유전자 상호작용 네트워크에서 크기가 최대 8인 고점수 서브네트워크를 효율적으로 탐색하기 위해 색상 인코딩 기법을 활용한다.
• 알고리즘은 생존과의 연관성을 평가하기 위해 로그-랭크 검정 통계량 기반의 비가산 점수를 사용한다.
• 암 돌연변이의 합리적인 모델 하에서, 점수의 비가산성에도 불구하고 NoMAS는 최적의 서브네트워크를 높은 확률로 식별할 수 있음을 증명한다.
• 식별된 서브네트워크의 통계적 유의성을 평가하기 위해 순열 검정을 사용한다.
• NoMAS는 시뮬레이션 데이터와 The Cancer Genome Atlas (TCGA)의 실제 암 데이터셋을 모두 사용하여 평가된다.
• 높은 점수를 가진 작은 서브네트워크를 시드 정점으로 사용하여 더 큰 서브네트워크로의 확장을 위한 국소 검색 전략을 제안한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단일 유전자가 생존과 연관성이 없을 경우에도, 계산적 방법이 환자의 생존과 유의미하게 연관된 돌연변이 유전자 서브네트워크를 식별할 수 있는가?
• RQ2 생물학적 네트워크에서 생존 분석의 맥락에서 비가산 점수 함수에 대해 색상 인코딩 기법을 효과적으로 적용할 수 있는가?
• RQ3 NoMAS는 단일 유전자 검사 및 탐욕적 서브네트워크 식별 방법과 비교해 생존 연관 서브네트워크 탐지 성능에서 어떻게 다른가?
• RQ4 NoMAS는 단일 유전자 분석이 실패하는 실제 암 데이터셋에서 알려진 및 새로운 예후 서브네트워크를 탐지할 수 있는가?
• RQ5 실제 돌연변이 모델 하에서 NoMAS는 최적의 서브네트워크 식별의 확률과 정확도가 어떻게 유지되는가?

주요 결과

• NoMAS는 단일 유전자가 생존과 유의미하게 연관되지 않은 경우에도, 두 개의 TCGA 암 데이터셋에서 생존과의 연관성이 뚜렷한 서브네트워크를 성공적으로 식별하였다.
• 시뮬레이션 데이터에서 NoMAS는 완전 탐색에 비해 훨씬 낮은 런타임을 기록하면서도 거의 최적의 성능를 달성하며 높은 정확도를 유지하였다.
• 알고리즘은 통계적으로 유의미한 서브네트워크 내에서 알려진 예후 유전자와 새로운 후보를 식별하였으며, 생물학적 관련성을 입증하였다.
• NoMAS는 생존 연관성이 더 강한 서브네트워크 탐지에서 단일 유전자 검사 및 다양한 탐욕적 접근보다 뛰어난 성능을 보였다.
• 로그-랭크 점수의 비가산성에도 불구하고, 현실적인 돌연변이 모델 하에서 최적의 서브네트워크를 식별할 확률이 높게 유지되었다.
• 작은 서브네트워크에서 유도된 시드 정점을 사용한 국소 검색 확장 전략은 더 큰 서브네트워크의 효율적 탐색을 가능하게 하여 향후 확장에 대한 확장 가능한 전략을 제안한다.