[논문 리뷰] Finite element simulation of ionic electrodiffusion in cellular geometries

Ada J. Ellingsrud|arXiv (Cornell University)|2019. 11. 08.

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한 줄 요약

이 논문은 전기중성 킬버트-너른스트-플랑크(KNP) 방정식을 외세포-세포막-세포내(EMI) 프레임워크와 결합함으로써, 세밀한 세포 기하학적 구조에서 이온 전기확산을 시뮬레이션하는 유한요소 기반 수치 프레임워크인 KNP-EMI 모델을 소개한다. 이 방법은 복잡한 3차원 신경조직에서 이온 농도 동역학과 에프라틱 결합을 정확하고 안정적이며 유연하게 시뮬레이션할 수 있게 하며, 특히 축삭이 서로 매우 가까이 배열된 비마이엘린鞘 축삭에서, 농도 기반의 이온 에프라틱 결합(즉, 너른스트 전위 이완)이 전기적 에프라틱 결합보다 더 강력할 수 있음을 드러낸다.

ABSTRACT

Mathematical models for excitable cells are commonly based on cable theory, which considers a homogenized domain and spatially constant ionic concentrations. Although such models provide valuable insight, the effect of altered ion concentrations or detailed cell morphology on the electrical potentials cannot be captured. In this paper, we discuss an alternative approach to detailed modelling of electrodiffusion in neural tissue. The mathematical model describes the distribution and evolution of ion concentrations in a geometrically-explicit representation of the intra- and extracellular domains. As a combination of the electroneutral Kirchhoff-Nernst-Planck (KNP) model and the Extracellular-Membrane-Intracellular (EMI) framework, we refer to this model as the KNP-EMI model. Here, we introduce and numerically evaluate a new, finite element-based numerical scheme for the KNP-EMI model, capable of efficiently and flexibly handling geometries of arbitrary dimension and arbitrary polynomial degree. Moreover, we compare the electrical potentials predicted by the KNP-EMI and EMI models. Finally, we study ephaptic coupling induced in an unmyelinated axon bundle and demonstrate how the KNP-EMI framework can give new insights in this setting.

연구 동기 및 목표

• 복잡하고 기하학적으로 명시적인 신경조직에서 이온 전기확산을 시뮬레이션하기 위한 수치적으로 안정적이고 유연한 프레임워크를 개발하는 것.
• 균질화된 모델(예: 케이블 이론)의 한계를 극복하기 위한 것으로, 이는 일정한 이온 농도와 외세포 전위를 가정하기 때문이다.
• 비마이엘린鞘 축삭 뭉치에서 이온 농도 변화에 기인한 에프라틱 결합을 연구할 수 있도록 하는 것.
• 일반적으로 완전한 포아송-너른스트-플랑크(PNP) 프레임워크보다 계산 비용이 더 낮은, 균질한 조직에서 전기중성을 가정함으로써 물리적 정확성을 유지하는 계산적으로 실현 가능한 대안을 제공하는 것.
• KNP-EMI 모델의 예측을 EMI 및 케이블 이론 모델과 비교하여, 특히 외세포 전위와 이온 농도 동역학에 초점을 맞추는 것.

제안 방법

• 전기중성 KNP 방정식과 EMI 프레임워크를 결합한 KNP-EMI 모델을 해결하기 위한 모르타르 기반 유한요소 설정을 개발한다.
• 세포내 및 외세포 영역에서 이온 이동과 세포막 전위를 기술하는 연립 편미분방정식 시스템을 다루기 위해 혼합 유한요소 방법을 사용한다.
• 신경세포와 외세포 공간의 3차원 기하 표현에 이 방법을 적용하여, 다양한 다항식 차수와 공간 차원을 가진 임의의 차원 영역에서의 시뮬레이션을 가능하게 한다.
• 균질화된 모델에서의 조직 평균 값과는 달리, 국소 이온 농도에 기반한 일관된 배치 도전도 σi 및 σe 처리를 구현한다.
• PNP 모델이 요구하는 것보다 더 넓은 공간 및 시간 해상도에서도 안정적인 시뮬레이션을 가능하게 하기 위해 시간 은직적 스킴을 적용한다.
• 외세포 전위와 이온 농도 변화의 진화에 중점을 두어, EMI 및 케이블 이론 모델과의 비교를 통해 방법의 타당성을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 KNP-EMI 모델은 비마이엘린鞘 축삭 뭉치에서 케이블 이론에 비해 에프라틱 결합을 어떻게 예측하는가?
• RQ2 밀도 높은 축삭에서 이온 농도 기반 에프라틱 결합(즉, 너른스트 전위 이완에 의한 것)과 전기적 에프라틱 결합(즉, 외세포 전위에 의한 것) 간의 기여도는 각각 어느 정도인가?
• RQ3 형태학적으로 세밀한 조직에서 외세포 공간의 이온 농도 변화가 세포막 전위와 신경 활동에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 이온 농도 동역학을 명시적으로 포함할 경우, KNP-EMI 모델의 예측이 EMI 모델과 얼마나 다를까?
• RQ5 KNP-EMI 프레임워크는 현실적인 이온 펌프 동역학을 포함하여, 장기간 지속되는 현상(예: 확산성 쇼크)을 시뮬레이션할 수 있는가?

주요 결과

• KNP-EMI 모델은 특히 밀도 높은 비마이엘린鞘 축삭에서, 외세포 전위에 의한 전기적 에프라틱 결합보다 이온 농도 변화에 의한 이온 에프라틱 결합이 더 강력한 예측을 한다.
• 모델은 확산성 쇼크와 같은 병리적 상태에서 외세포 K+ 농도가 수십 mM까지 상승할 수 있으며, 이는 반전 전위를 크게 변화시킬 수 있음을 드러낸다.
• 시뮬레이션 결과, 국소 이온 농도에 기반한 보다 정확한 배치 도전도 표현 덕분에 KNP-EMI 프레임워크는 케이블 이론과 다른 에프라틱 결합 예측을 도출한다.
• 유한요소 설정은 복잡한 3차원 기하학에서 임의의 다항식 차수와 공간 차원을 가진 안정적이고 민감한 시뮬레이션을 가능하게 한다.
• KNP-EMI 모델은 전기중성을 균질한 조직에서 가정함으로써 물리적 정확성을 유지하면서도 PNP 프레임워크보다 계산적으로 더 효율적이다.
• 모델은 짧은 시간 스케일에서 농도 변화를 과도하게 평가하는 것을 방지하기 위해, 세포막 기전에 이온 펌프와 공운반 단백질을 포함시키는 것이 중요하다는 점을 강조한다.