[논문 리뷰] First Passage Problems in Biology

Tom Chou, Maria R. D’Orsogna|arXiv (Cornell University)|2014. 08. 20.

Diffusion and Search Dynamics인용 수 12

한 줄 요약

이 논문은 생물학적 시스템에서의 첫 번째 통과 시간 문제에 대한 종합적인 서베이를 제공하며, 분자 동역학에서 인구 역학에 이르기까지 다양한 현상을 확률적 과정으로 모델링한다. 이는 첫 번째 통과 시간에 대한 마코프 프레임워크를 도입하고, 줄기세포의 선조 멸종과 노화에 대한 정확한 해를 유도하며, 분석적으로 다룰 수 있는 연령에 따라 달라지는 확률을 포함하여 시간이 지남에 따라 선조 멸종이 확실시됨을 보여주며, 세포 노화와 멸종 역학을 정량적으로 모델링할 수 있는 기초를 제공한다.

ABSTRACT

Applications of first passage times in stochastic processes arise across a wide range of length and time scales in biological settings. After an initial technical overview, we survey representative applications and their corresponding models. Within models that are effectively Markovian, we discuss canonical examples of first passage problems spanning applications to molecular dissociation and self-assembly, molecular search, transcription and translation, neuronal spiking, cellular mutation and disease, and organismic evolution and population dynamics. In this last application, a simple model for stem-cell ageing is presented and some results derived. Various approximation methods and the physical and mathematical subtleties that arise in the chosen applications are also discussed.

연구 동기 및 목표

• 분자 수준에서 인구 수준의 과정에 이르기까지 생물학적 척도 전반에서 첫 번째 통과 시간 문제를 통합적으로 개괄하는 것.
• 연령에 따라 달라지는 분열 및 사망 비율을 포함한, 줄기세포의 노화와 선조 멸종을 위한 마코프 모델을 개발하고 분석하는 것.
• 생애-죽음 과정에서의 첫 번째 통과 시간 분포 및 멸종 확률에 대한 정확한 해석적 표현을 도출하는 것.
• 확률적 변동이 크면 결정론적 모델이 멸종 시간을 예측하는 데 한계를 보임을 보여주는 것.
• 첫 번째 통과 시간 분석을 활용하여 실험 데이터를 피팅하고 시스템 생물학에서의 역문제를 해결하기 위한 프레임워크를 수립하는 것.

제안 방법

• 흡수 상태를 가진 마코프 과정에 대해 이산 마스터 방정식과 후방 포크너-플랑크 방정식을 사용하여 첫 번째 통과 문제를 수립한다.
• 수반 마스터 방정식과 흡수 상태로의 확률 유량을 통해 생존 확률 $ S_i(t) $ 와 첫 번째 통과 시간 분포 $ w_i(t) $ 를 유도한다.
• 연령에 따라 분열 및 사망 비율이 일정한 다중연령 줄기세포 모델에서 시간에 따라 변하는 선조 상태 확률을 구하기 위해 생성함수 방법을 적용한다.
• 후방 코모고로프 방정식을 사용하여 연령 상태로의 확률 유량을 계산하고, 연령 $ k $ 에 도달하기 위한 조건부 첫 번째 통과 시간을 유도한다.
• 위치가 세포 연령에 해당하는 일차원 비대칭 랜덤 워크 표현을 줄기세포 노화에 도입한다.
• 멸종 확률 $ P(\text{extinct};t) $, 연령별 선조 멸종 확률 $ Q_k $, 조건부 평균 첫 번째 통과 시간 $ \ ext{E}[T_1(k)] = (k-1)/(μ + p) $ 에 대한 정확한 표현을 유도한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 흡수 상태를 가진 시스템에서 확률적 변동은 결정론적 예측에 비해 첫 번째 통과 시간을 어떻게 변화시키는가?
• RQ2 확률적 줄기세포 노화 모델에서 주어진 연령에 도달하기 위한 첫 번째 통과 시간의 정확한 분포는 무엇인가?
• RQ3 단일 줄기세포 선조가 주어진 시간까지 멸종할 확률은 얼마이며, 이는 연령에 따라 달라지는 분열 및 사망 비율에 어떻게 의존하는가?
• RQ4 첫 번째 통과 시간 분석을 어떻게 활용하여 비대칭 분열을 하는 줄기세포의 선조 멸종을 모델링하고 예측할 수 있는가?
• RQ5 흡수 상태를 가진 생물학적 과정을 모델링할 때 평균장 근사와 정확한 확률적 해법 간의 의미는 무엇인가?

주요 결과

• 시간이 무한히 흐르면서 멸종 확률은 1에 수렴하며, 이는 모델에서 무한 시간 동안 멸종이 확실시됨을 나타낸다.
• 연령 $ k $ 에서 멸종할 확률 $ Q_k $ 는 $ Q_1 = \frac{\mu}{\mu + p} $, $ Q_k = \frac{\mu p^{k-1}}{(\mu + p)^k} $ ($ 1 < k < N $), $ Q_N = \frac{p^{N-1}}{(\mu + p)^{N-1}} $ 라는 식으로 주어진다. 이는 일정한 비율의 경우이다.
• 선조가 그 연령에 도달할 수 있도록 생존한 조건 하에 연령 $ k $ 에 도달하기 위한 조건부 평균 첫 번째 통과 시간은 $ \langle T_1(k) \rangle = \frac{k-1}{\mu + p} $ 이며, 이는 높은 사망 비율이 더 높은 연령에 도달하는 데 기대되는 시간을 감소시킴을 보여준다.
• 생성함수와 행렬 지수화 기법을 사용하여 마스터 방정식에 대해 생존 확률 $ S_i(t) $ 와 첫 번째 통과 시간 분포 $ w_i(t) $ 를 정확히 유도하였다.
• 모델은 결정론적 예측(무한한 멸종 시간)과 확률적 현실(유한한 멸종 시간) 사이의 근본적인 괴리를 드러내며, 희귀하지만 중요한 사건이 있는 시스템에서의 확률적 모델링의 必要성을 강조한다.
• 이 프레임워크는 다중상태 마코프 과정에서의 첫 번째 통과 시간을 정확하게 분석할 수 있게 하며, 시스템 생물학에서 데이터 피팅과 역문제 해결의 기초를 제공한다.