[논문 리뷰] Forward and Backward Bisimulations for Chemical Reaction Networks

Luca Cardelli, Mirco Tribastone외 2명|arXiv (Cornell University)|2015. 07. 01.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 5인용 수 8

한 줄 요약

이 논문은 일반 미분방정식(ODE) 의미론을 사용하는 화학반응망(CRNs)을 위한 두 가지 새로운 정량적 동치관계—앞서가는 및 뒤이어지는 CRN 동치관계—를 제안한다. 반응의 문법적 구조만을 분석함으로써, ODE 역학을 정확히 유지하는 가장 굵은 분할을 계산하며, 이는 다항시간 모델 축소를 가능하게 한다. 주요 기여는 통합된 분할 세분화 알고리즘과 몫 CRN 구성 방법으로, 메모리 집약적인 생물학적 모델을 크게 줄여 이전에 해결이 불가능했던 벤치마크 분석을 가능하게 한다.

ABSTRACT

We present two quantitative behavioral equivalences over species of a chemical reaction network (CRN) with semantics based on ordinary differential equations. Forward CRN bisimulation identifies a partition where each equivalence class represents the exact sum of the concentrations of the species belonging to that class. Backward CRN bisimulation relates species that have the identical solutions at all time points when starting from the same initial conditions. Both notions can be checked using only CRN syntactical information, i.e., by inspection of the set of reactions. We provide a unified algorithm that computes the coarsest refinement up to our bisimulations in polynomial time. Further, we give algorithms to compute quotient CRNs induced by a bisimulation. As an application, we find significant reductions in a number of models of biological processes from the literature. In two cases we allow the analysis of benchmark models which would be otherwise intractable due to their memory requirements.

연구 동기 및 목표

• 메모리 및 계산 제약으로 인해 시뮬레이션과 분석이 어려운 생물학적 CRNs의 고차원 상태공간 문제를 해결하기 위해.
• ODE 역학을 정확히 유지하는 행동 동치관계를 개발하여 정보 손실 없이 정확한 모델 축소를 가능하게 하기 위해.
• 반응 구조에만 기반한 문법적 기준을 제공하여, 시스템의 ODE 해를 변경하지 않고도 종을 집계할 수 있는 종을 식별하기 위해.
• 가장 굵은 그러한 동치관계를 계산하기 위한 통합적이고 다항시간 복잡도의 분할 세분화 알고리즘을 설계하기 위해.
• 기존에 메모리 제약으로 인해 분석이 불가능했던 복잡한 생물학적 모델의 실용적 축소를 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• 앞서가는 CRN 동치관계는 반응의 구조적 패턴에 기반하여, ODE 해에서 농도의 합이 집합된 클래스의 농도와 일치하도록 종을 그룹화한다.
• 뒤이어가는 CRN 동치관계는 반응 스토이히오메트리로부터 유도된 조상 상태 조건을 사용하여, 동일한 초기 조건 하에서 동일한 ODE 해를 갖는 종을 식별한다.
• 선택된 동치관계(앞서가는 또는 뒤이어가는)에 따라 매개변수화된 분할 세분화 알고리즘이 다항시간 내에 가장 굵은 동치관계 분할을 계산한다.
• 등가 종을 집합 상태로 대체하는 알고리즘을 통해 몫 CRN이 구성되며, 원래 ODE 역학을 정확히 유지한다.
• 동치관계 계산 중에 명시적인 ODE 해법을 피하기 위해 반응 집합의 문법적 검사를 유일하게 기반으로 한다.
• 실제 생물학적 모델(예: 동일한 결합 부위를 가진 모델)을 포함한 문헌의 모델들에 대해 검증되었다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 CRN 내 종들이 동치 클래스로 묶일 수 있는가? 이 경우, 각 동치 클래스 내 개별 종의 농도 합이 ODE 해에서 집합 농도와 일치하는가?
• RQ2 어떤 문법적 조건에서 두 종이 동일한 초기 조건 하에서 모든 시간점에서 동일한 ODE 해를 갖는가?
• RQ3 앞서가는 또는 뒤이어가는 동치관계 하에서 ODE 역학을 유지하는 가장 굵은 종 분할을 계산할 수 있는 다항시간 알고리즘이 존재하는가?
• RQ4 이 방법은 복잡한 생물학적 CRNs의 크기를 동역학적 정확성 손실 없이 어느 정도까지 줄일 수 있는가?
• RQ5 이 방법은 이전에 메모리 또는 계산 제약으로 인해 분석이 불가능했던 CRNs의 분석을 가능하게 하는가?

주요 결과

• 앞서가는 CRN 동치관계는 ODE 루프백 가능성에 대한 충분조건을 제공하며, 몫 시스템의 해가 각 동치 클래스 내 농도의 합과 일치하는 정확한 집계를 가능하게 한다.
• 뒤이어가는 CRN 동치관계는 완전한 특성화를 제공한다: 두 종이 동치이기 위한 필요충분조건은 동일한 초기 조건 하에서 동일한 ODE 해를 갖는 것이다.
• 두 동치관계는 상호 보완적이며 상호 비교 불가능하다: 일부 모델은 한쪽만으로 축소 가능하지만, 일부는 양쪽 모두에서 축소 가능하다.
• 제안된 분할 세분화 알고리즘은 다항시간 내에 가장 굵은 동치관계를 계산하여 확장 가능한 모델 축소를 가능하게 한다.
• 이 방법은 메모리 요구량으로 이전에 해결이 불가능했던 두 벤치마크 생물학적 모델(M6 및 M7)의 분석을 가능하게 하였으며, 특히 κ 인코딩과 호환되지 않는 동일한 결합 부위를 가진 모델도 포함된다.
• 모든 테스트 모델, M12 포함,에 대해 몫 CRN이 정확한 ODE 역학 유지 조건 하에서 성공적으로 생성되었으며, 실용적 적용 가능성을 입증하였다.