[논문 리뷰] Fractional calculus modeling of cell viscoelasticity quantifies drug response and maturation more robustly than integer order models

Anh Vo, Andrew Ekpenyong|arXiv (Cornell University)|2022. 01. 02.

Fractional Differential Equations Solutions인용 수 4

한 줄 요약

이 연구는 기존 정수계 모델보다 더 강력하게 거대포식세포의 기계적 반응을 정량화할 수 있도록 분수계 미분 기반의 점탄성 모델, 특히 분수계 켈빈-보이트 모델을 제안한다. 분수계 모델이 약물 유도 변화(예: 시토카라신 D, 블레비스타틴)와 성숙 관련 점탄성 이동을 더 잘 포착하며, 적합도 향상과 세분화된 세부 구조 동역학에 대한 생물물리적 통찰을 제공함을 입증한다.

ABSTRACT

It has recently been discovered that the viscoelastic properties of cells are inherent markers reflecting the complex biological states, functions and malfunctions of the cells. Although the extraction of model parameters from the viscoelasticity data of many cell types has been done successfully using integer order mechanical and power-law viscoelastic models, there are some cell types and conditions where the goodness of fits falls behind. Thus, fractional order viscoelastic models have been proposed as more general and better suited for such modeling. In this work, we test such proposed generality using published data already fitted by integer order models. We find that cell viscoelasticity data can be fitted using fractional order viscoelastic models in more situations than integer order. For macrophages, which are among the white blood cells that function in the immune system, the fractional order Kelvin-Voigt model best captures pharmacological interventions and maturation of the cells. The steady state viscosity of macrophages decreases following depolymerization of F-actin using the drug cytochalasin D, and also decreases following myosin II breakdown using Blebbistatin. When macrophages are treated with a bacterium-derived chemoattractant, the steady state viscosity decreases. Interestingly, both the steady state viscosity and elastic modulus are progressively altered as the cells become mature and approach senescence. Taken together, these results show that fractional viscoelastic modeling, more robustly than integer order modeling, enables the further quantification of cell function and malfunction, with potential diagnostic and therapeutic applications especially in cases of cancer and immune system dysfunctions.

연구 동기 및 목표

• 약물 및 발달 조건에서 복잡한 기계적 거동을 포착하지 못하는 정수계 점탄성 모델의 한계를 해결하기 위해.
• 기존 모델에 비해 분수계 미분 모델이 세포의 점탄성 특성을 더 강력하고 일반화된 방식으로 파arameter화할 수 있는지 평가하기 위해.
• 세분화된 골격 약물과 성숙 과정 동안 점탄성 파라미터(탄성 모odulus, 점성도, 분수계 수)의 변화를 정량화하기 위해.
• 특히 면역 기능 장애 및 암에서의 세포 기계적 상태를 특성화하는 데 있어 분수계 모델을 건강과 질병 상태에서의 최적 도구로 정립하기 위해.

제안 방법

• 점탄성 응답의 분해를 기술하기 위해 미타그-레프러 함수를 사용하는 분수계 켈빈-보이트(Frac KV) 모델의 적용.
• 정수계 및 분수계 점탄성 모델에 대해 휴면 거대포식세포의 실험적 변형 데이터를 피팅하여 적합도를 비교.
• 시간 영역 응력 완화 데이터를 사용하여 정적 점성도(η₂), 탄성 모odulus(E₂), 분수계 수(ν) 등의 핵심 파라미터를 추출.
• R제곱, 수정된 R제곱, 평균 제곱근 오차(RMSE), 제곱합 오차(SSE)를 사용한 통계적 평가를 통해 모델 성능 비교.
• 조건 간 파라미터 변화 분석: 대조군, 시토카라신 D 처리, 블레비스타틴 처리, fMLP 자극, 분화 후 시간 점수(24시간에서 96시간).
• 기억 효과와 점탄성 반응의 거듭제곱 법칙 행동을 모델링하기 위해 구성 방정식에 분수계 도함수를 사용.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다양한 약리학적 및 발달 조건에서 분수계 미분 모델이 정수계 모델보다 거대포식세포의 점탄성 데이터에 더 강력한 적합도를 제공할 수 있는가?
• RQ2 시토카라신 D 및 블레비스타틴에 의한 세분화된 골격 파괴에 따라 점탄성 파라미터(η₂, E₂, ν)는 어떻게 변화하는가?
• RQ3 거대포식세포의 성숙 및 노화 과정에서 점탄성 특성은 어떻게 변화하며, 특히 분화 후 96시간 경과 시점에서 어떻게 변화하는가?
• RQ4 분수계 수 ν가 세분화된 골격 조직 및 기계적 유연성의 생물학적으로 의미 있는 변화를 어느 정도 반영하는가?

주요 결과

• 분수계 켈빈-보이트 모델은 시토카라신 D 처리된 거대포식세포에 대해 정수계 모델보다 뛰어난 적합도를 보였으며, R² = 0.9977, SSE = 2.83×10⁻⁵, RMSE = 0.0007을 기록했다.
• 시토카라신 D 처리로 인해 정적 점성도(η₂)는 163.23 Pa·s에서 29.47 Pa·s로 감소하고, 탄성 모odulus(E₂)는 0.91 Pa에서 3.88 Pa로 증가하여 세분화된 골격의 연화 및 경화를 나타냈다.
• 블레비스타틴 처리로 인해 η₂(163.23에서 155.52 Pa·s로 감소)와 E₂(0.91에서 0.17 Pa로 감소)가 모두 감소하여, 미오신 II 억제와 수축성 감소와 일치했다.
• 성숙 과정에서 η₂는 24시간에 163.23 Pa·s에서 72시간에 96.86 Pa·s로 감소한 후 96시간에 203.77 Pa·s로 증가했으며, 세포 사멸 시작과 관련이 있었다.
• 성숙 과정 중 분수계 수 ν는 0.95에서 0.80으로 감소하여 중간 단계에서 더 점성적이고 더 유연한 거동으로의 전환을 나타냈다.
• Frac KV 모델은 96시간에 세포 사멸 유도 기계적 경화(η₂ > 대조군)를 잘 포착했으며, 이는 정수계 모델이 이를 잘 포착하지 못하는 바, 병적 전환에 대한 민감도 향상을 입증했다.