[논문 리뷰] From differential equations to Boolean networks: A Case Study in modeling regulatory networks

Maria Davidich, Stefan Bornholdt|arXiv (Cornell University)|2008. 07. 07.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 27인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 분열효모 세포주기의 맥락에서 보통 미분방정식(OED) 모델과 부울 네트워크 사이의 수학적으로 엄밀한 연결을 수립한다. 특히 모나토닉 시그모이드 함수—특히 마이클리스-멘텐 kinetic스를 포함하여—를 갖는 ODE에 거칠게 다듬는 근사법을 적용함으로써, 부울 네트워크가 ODE 모델의 조절 상태의 순서를 정확히 재현할 수 있음을 보여주며, 이는 kinetic 세부 정보가 알려져 있지 않거나 계산 비용이 큰 시스템에서 부울 네트워크가 신뢰할 수 있고 파rameter 수가 적은 대체 모델임을 입증한다.

ABSTRACT

Methods of modeling cellular regulatory networks as diverse as differential equations and Boolean networks co-exist, however, without any closer correspondence to each other. With the example system of the fission yeast cell cycle control network, we here set the two approaches in relation to each other. We find that the Boolean network can be formulated as a specific coarse-grained limit of the more detailed differential network model for this system. This lays the mathematical foundation on which Boolean networks can be applied to biological regulatory networks in a controlled way.

연구 동기 및 목표

• 세부적인 ODE 모델과 단순화된 부울 네트워크 모델 간의 공식적인 수학적 관계를 수립하기.
• 생물학적으로 관련된 시스템에서 부울 네트워크가 ODE 모델의 거칠게 다듬은 근사로 유도될 수 있는지 조사하기.
• 부울 모델이 kinetic 파rameter를 요구하지 않고도 원래 ODE 모델의 역학적 순서와 내성적 안정성을 재현할 수 있는지 검증하기.
• ODE 기반 조절 네트워크를 잘 정의된 수학적 변환을 통해 부울 네트워크로 변환하는 체계적인 프레임워크 제공하기.

제안 방법

• 연구는 노바크 등(2001)의 ODE 모델에 기반한 분열효모 세포주기를 모델 시스템으로 사용한다.
• 특히 마이클리스-멘텐 kinetic스를 포함한 단조 증가 시그모이드 함수를 갖는 ODE에 거칠게 다듬는 절차를 적용하여 연속 변수를 이진 ON/OFF 상태로 매핑한다.
• 상한과 하한 점점 수렴값을 갖는 시그모이드 함수를 사용하여 스위치처럼 작동하는 행동을 모방함으로써, 연속 역학에서 이산 논리로의 전환을 가능하게 한다.
• 중간 또는 높은 농도 수준을 갖는 변수들은 간단한 ON/OFF 상태로 표현되지 않는 功能적 차이를 유지하기 위해 별개의 부울 노드로 분리된다.
• 결과적으로 얻어진 부울 네트워크는 ODE 모델의 조절 구조를 기반으로 유도된 논리적 업데이트 함수를 사용하여 구성된다.
• 모델의 행동은 원래 ODE 모델과 비교하여 상태 순서, 안착점(아 트랙터) 구조, 그리고 변형(예: 유전자 제거)에 대한 반응을 통해 검증된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 세부적인 조절 네트워크 ODE 모델로부터 수학적으로 잘 정의된 거칠게 다듬은 근사로 부울 네트워크를 도출할 수 있는가?
• RQ2 결과로 도출된 부울 모델은 원래 ODE 모델과 동일한 역학적 상태 순서를 재현하는가?
• RQ3 부울 모델은 초기 조건의 변동과 유전자 제거와 같은 변형에 대해 얼마나 내성적인가?
• RQ4 ODE에서 부울 모델로의 매핑이 시스템의 정성적 행동을 유지하는 조건는 무엇인가?

주요 결과

• 동일한 생물학적 조건에서 초기화된 경우, 부울 네트워크 모델은 원래 ODE 모델과 동일한 세포주기 상태 순서를 성공적으로 재현한다.
• 부울 모델은 원래 ODE 모델에서 관찰된 생물학적 안정상태와 일치하는 67%의 궤적을 포함하는 주요 안착점 상태를 나타낸다.
• 모델은 초기 조건에 대해 내성적이며, 이는 거칠게 다듬는 과정가 시스템의 핵심 역학적 특성을 유지하고 있음을 시사한다.
• ODE가 단조 증가 시그모이드 함수를 사용하고 상하한 점점 수렴값이 명확히 구분될 경우, ODE에서 부울 모델로의 전환이 타당하다.
• 시그모이드 함수를 다른 형태로 대체하더라도(예: 힐 함수 또는 오차 함수), 시스템의 행동에 큰 영향을 주지 않으며, 이는 매핑의 일반성에 대한 지지를 제공한다.
• 이 방법은 부울 프레임워크 내에서 돌연변이를 모델링할 수 있으며, 그 결과는 ODE 모델이 예측한 바와 일치하여 두 접근법 간의 일관성을 확인한다.