[논문 리뷰] From genome to phenome: Predicting multiple cancer phenotypes based on somatic genomic alterations via the genomic impact transformer

Yifeng Tao, Chunhui Cai외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 01. 31.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 48인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 체세포 게놈 변형(SGA) 간의 관계를 주의 기반 모델링을 통해 유전자 임베딩을 학습함으로써 체세포 게놈 변형에서 암 표현형을 예측하는 딥러닝 모델인 유전자 영향 트랜스포머(Genomic Impact Transformer, GIT)를 소개한다. 이 모델은 전통적인 방법보다 드라이버 돌연변이와 패assenger 돌연변이를 더 잘 구분하고, 학습된 종양 임베딩을 통해 생존 및 약물 반응과 같은 종양 표현형을 정확하게 예측할 수 있다.

ABSTRACT

Cancers are mainly caused by somatic genomic alterations (SGAs) that perturb cellular signaling systems and eventually activate oncogenic processes. Therefore, understanding the functional impact of SGAs is a fundamental task in cancer biology and precision oncology. Here, we present a deep neural network model with encoder-decoder architecture, referred to as genomic impact transformer (GIT), to infer the functional impact of SGAs on cellular signaling systems through modeling the statistical relationships between SGA events and differentially expressed genes (DEGs) in tumors. The model utilizes a multi-head self-attention mechanism to identify SGAs that likely cause DEGs, or in other words, differentiating potential driver SGAs from passenger ones in a tumor. GIT model learns a vector (gene embedding) as an abstract representation of functional impact for each SGA-affected gene. Given SGAs of a tumor, the model can instantiate the states of the hidden layer, providing an abstract representation (tumor embedding) reflecting characteristics of perturbed molecular/cellular processes in the tumor, which in turn can be used to predict multiple phenotypes. We apply the GIT model to 4,468 tumors profiled by The Cancer Genome Atlas (TCGA) project. The attention mechanism enables the model to better capture the statistical relationship between SGAs and DEGs than conventional methods, and distinguishes cancer drivers from passengers. The learned gene embeddings capture the functional similarity of SGAs perturbing common pathways. The tumor embeddings are shown to be useful for tumor status representation, and phenotype prediction including patient survival time and drug response of cancer cell lines.

연구 동기 및 목표

• 암에서 체세포 게놈 변형(SGA)의 기능적 영향을 규명하는 데 있어 드라이버 돌연변이와 패스저너 돌연변이를 구분하는 데 도전하는 문제를 해결하기 위해.
• 공통 경로를 교란하는 SGA의 기능적 유사성을 유전자 임베딩을 통해 포괄하는 표현 학습 프레임워크를 개발하기 위해.
• SGA 프로파일에서 파생된 종양 임베딩을 사용하여 환자의 생존 및 약물 반응과 같은 다수의 암 표현형을 정확하게 예측할 수 있도록 하기 위해.
• 원-핫 SGA 표현 방식의 한계를 극복하기 위해 생물학적 영향을 반영하는 저차원의 기능 인식 임베딩을 학습하기 위해.

제안 방법

• GIT 모델은 체세포 게놈 변형(SGA)과 차별적으로 발현된 유전자(DEG) 간의 관계를 모델링하기 위해 다중 헤드 자기주의를 사용하는 인코더-디코더 트랜스포머 아키텍처를 사용한다.
• 각 SGA는 기능적 영향을 세포 신호 전달 체계에 반영하는 학습된 벡터 표현을 통해 유전자 임베딩으로 매핑된다.
• 인코더는 종양 내 모든 SGA의 유전자 임베딩을 결합하여 변형된 분자 과정을 반영하는 개인화된 종양 임베딩을 생성한다.
• 디코더는 종양 임베딩에서 DEG를 재구성함으로써 전사체 데이터에 대한 감독 하에 엔드 투 엔드 학습이 가능하다.
• 다중 헤드 자기주의 메커니즘은 SGA에 대해 가변적인 가중치를 할당하여 기능적으로 영향을 미치는(가능성이 높은 드라이버) 변형을 중립적인 변형보다 더 잘 식별할 수 있도록 한다.
• 종양 임베딩은 추출되어 생존 예측 및 약물 반응 분류와 같은 후행 작업의 입력 특징으로 사용된다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 딥러닝 모델이 SGA-DEG 관계에서 체세포 게놈 변형(SGA)의 기능적 영향 표현을 효과적으로 학습할 수 있는가?
• RQ2 주의 메커니즘을 사용할 때 모델은 드라이버 SGA와 패스저너 SGA를 얼마나 잘 구분할 수 있는가?
• RQ3 학습된 종양 임베딩은 환자의 생존 및 약물 민감도와 같은 임상적으로 관련된 표현형을 일반화하여 예측할 수 있는가?
• RQ4 SGA에 의해 영향을 받는 동일한 경로에 있는 유전자들 간의 기능적 유사성이 얼마나 잘 유전자 임베딩에 반영되는가?
• RQ5 SGA 데이터에서 파생된 종양 임베딩은 원시 SGA 입력보다 임상적 표현형 예측 작업에서 성능을 향상시킬 수 있는가?

주요 결과

• GIT의 다중 헤드 자기주의 메커니즘은 기능적으로 영향을 미치는 SGA를 성공적으로 식별하여, 기존의 빈도 기반 방법에 비해 드라이버 돌연변이와 패스저너 돌연변이를 더 잘 분리할 수 있었다.
• GIT가 학습한 유전자 임베딩은 기능적 유사성을 반영하며, 동일한 경로에서 SGA에 의해 영향을 받는 유전자가 임베딩 공간에서 서로 가까이 군집되어 있었다.
• GIT에서 파생된 종양 임베딩은 환자의 생존 예측에서 원시 SGA 입력보다 유의미하게 뛰어난 성능을 보였으며, 종양 상태를 압축하고 정보가 풍부한 표현으로서의 유용성을 입증했다.
• 약물 반응 예측에서, 종양 임베딩을 사용한 라소 회귀 모델은 원시 SGA를 사용한 모델보다 뛰어난 성능을 보였으며, 소라페니브를 포함한 네 가지 약물에 걸쳐 일관된 향상이 관찰되었다. 특히 소라페니브의 경우 원시 돌연변이에서는 무작위 예측 수준에 머물렀다.
• 모델이 다양한 SGA의 정보를 종합할 수 있는 능력 덕분에, 개별 돌연변이가 희귀하거나 정보가 부족한 경우에도 표적 요법에 대한 민감도를 정확하게 예측할 수 있었다.