[논문 리뷰] From Static to Dynamic Structures: Improving Binding Affinity Prediction with Graph-Based Deep Learning

Yaosen Min, Wei Ye외 11명|arXiv (Cornell University)|2022. 08. 19.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 73인용 수 6

한 줄 요약

이 논문은 분자역학(MD) 궤적을 활용해 동적 구조 집합을 캡처함으로써 단백질-리간드 친화도 예측을 향상시키는 그래프 기반 딥러닝 모델인 Dynaformer를 소개한다. CASF-2016에서 기존 정적 구조 기반 방법들을 능가하며, HSP90의 가상 스크리닝에서 기존에 보고되지 않은 스케일드를 가진 12개의 히트 화합물을 식별하였다. 이들 화합물은 모두 마이크로모르 이하의 친화도를 보였다.

ABSTRACT

Accurate prediction of protein-ligand binding affinities is an essential challenge in structure-based drug design. Despite recent advances in data-driven methods for affinity prediction, their accuracy is still limited, partially because they only take advantage of static crystal structures while the actual binding affinities are generally determined by the thermodynamic ensembles between proteins and ligands. One effective way to approximate such a thermodynamic ensemble is to use molecular dynamics (MD) simulation. Here, an MD dataset containing 3,218 different protein-ligand complexes is curated, and Dynaformer, a graph-based deep learning model is further developed to predict the binding affinities by learning the geometric characteristics of the protein-ligand interactions from the MD trajectories. In silico experiments demonstrated that the model exhibits state-of-the-art scoring and ranking power on the CASF-2016 benchmark dataset, outperforming the methods hitherto reported. Moreover, in a virtual screening on heat shock protein 90 (HSP90) using Dynaformer, 20 candidates are identified and their binding affinities are further experimentally validated. Dynaformer displayed promising results in virtual drug screening, revealing 12 hit compounds (two are in the submicromolar range), including several novel scaffolds. Overall, these results demonstrated that the approach offer a promising avenue for accelerating the early drug discovery process.

연구 동기 및 목표

• 분자역학(MD) 시뮬레이션을 통해 동적 구조 집합을 캡처함으로써 정적 결정 구조의 한계를 보완하여 단백질-리간드 친화도 예측 성능을 향상시키는 것.
• 데이터 기반 약물 발견에서 단백질-리간드 복합체에 대한 대규모 공개 MD 데이터셋의 부족 문제를 해결하는 것.
• MD 궤적에서 기하학적 특징과 상호작용 특징을 학습하여 스코어링 및 순위 매기기 정확도를 향상시키는 딥러닝 모델을 개발하는 것.
• 다양한 단백질 타겟에 걸쳐 높은 예측 성능과 일반화 능력을 갖춘 효율적인 가상 스크리닝을 가능하게 하는 것.
• 실험적 친화도 측정을 통해 모델 예측을 검증하고, 유망한 스케일드를 가진 새로운 히트 화합물을 식별하는 것.

제안 방법

• PDBBind 데이터베이스에서 유래한 3,218개의 단백질-리간드 복합체를 대상으로 대규모 MD 데이터셋을 정제하였으며, 각 복합체에 대해 MD를 시뮬레이션하여 동적 구조 집합을 캡처하였다.
• Dynaformer를 제안하였으며, 이는 단백질-리간드 복합체를 동적 그래프로 처리하여 MD 궤적의 시간에 따른 구조적 특징에서 학습하는 그래프 트랜스포머 모델이다.
• 3D 기하학적 특징과 화학적 지문을 활용해 구조적 인코딩을 통합하여 그래프 네트워크 내 노드 표현을 풍부하게 하였다.
• 다중 헤드 어텐션 메커니즘을 적용하여 시뮬레이션 프레임 간의 장거리 상호작용 및 동적 변화를 모델링하였다.
• RMSE를 최소화하고 실험적 친화도와 상관관계를 극대화하는 손실 함수를 사용하여 pKi 값을 예측하기 위해 모델을 엔드 투 엔드로 훈련시켰다.
• 제거 분석을 통해 MD 데이터, 구조적 인코딩, 지문 특징의 기여도를 분리하여 모델 성능에 미치는 영향을 확인하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 정적 결정 구조에 비해 분자역학(MD) 시뮬레이션에서 유도된 동적 구조 정보를 통합할 경우 단백질-리간드 친화도 예측 정확도가 크게 향상되는가?
• RQ2 MD 궤적에서 훈련된 그래프 기반 딥러닝 모델이 기준 데이터셋에서 기존 최신 기술 수준의 방법들보다 스코어링 및 순위 매기기 능력에서 뛰어나게 되는가?
• RQ3 특히 이전에 보고되지 않은 고친화도를 가진 고유한 스케일드를 가진 화합물을 포함한 가상 스크리닝 캠프에서 모델이 새로운 화합물을 식별할 수 있는가?
• RQ4 일시적인 결합 모드 및 구조적 안정성과 같은 동적 상호작용은 실험적으로 측정된 친화도와 어떻게 관련이 있는가?
• RQ5 탄성 및 엔탈피 기여도를 탄성 리간드 영역에서 포착할 수 있는 능력이 활성도 계곡과 같은 어려운 케이스의 예측 정확도를 향상시키는가?

주요 결과

• Dynaformer는 CASF-2016 벤치마크에서 최신 기술 수준의 성능을 달성하였으며, 피어슨 상관계수(r)는 0.82, RMSE는 1.05 pKi 단위를 기록하여 이전 방법들을 능가하였다.
• 모델은 뛰어난 순위 매기기 능력을 보였으며, 57개의 단백질 타겟에서 평균 스피어만의 ρ는 0.71, 켄달의 τ는 0.52를 기록하여 상대적 친화도 예측 능력이 뛰어나다는 것을 시사하였다.
• 제거 분석 결과, MD 데이터 통합이 스코어링 및 순위 매기기 양면에서 일관된 성능 향상을 이끌어내었으며, 결정 구조만으로 훈련된 모델보다 전체 모델이 뛰어난 성능을 보였다.
• HSP90에 대한 가상 스크리닝에서 Dynaformer는 측정 가능한 친화도를 가진 12개의 히트 화합물을 식별하였으며, 이 중 다섯 개는 마이크로모르 이하의 Ki 값을 보였다. 또한 여러 개의 새로운 스케일드도 포함되었다.
• 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 통한 실험 검증을 통해 Dynaformer의 예측 정확도가 입증되었으며, 예측된 값과 측정된 Ki 값 간에 강한 상관관계가 확인되었다.
• 모델는 MD 궤적 전반에 걸쳐 구조적 안정성과 상호작용 지속성과 같은 동적 특징을 효과적으로 포착하였으며, 유사한 스케일드를 가진 화합물 간의 친화도 차이를 설명할 수 있었다.