[논문 리뷰] Frustration in Biomolecules

Diego U. Ferreiro, Elizabeth A. Komives외 1명|arXiv (Cornell University)|2013. 12. 03.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 45인용 수 17

한 줄 요약

이 논문은 생물분자의 구조와 기능에서의 고통스러움(frustration)을 통합적 개념으로 도입하여, 단백질 내에서 에너지적 상충이 복잡한 접힘 경로, 기능적 동역학, 진화적 설계를 유도하는 방식을 설명한다. 에너지 표면 이론을 사용하여 저자들은 고통스러움이 이완성, 촉매 작용, 응집과 같은 핵심 생물학적 과정을 뒷받침한다는 것을 입증하며, 단백질 구조 예측과 설계 향상을 위한 프레임워크를 제공한다.

ABSTRACT

Biomolecules are the prime information processing elements of living matter. Most of these inanimate systems are polymers that compute their structures and dynamics using as input seemingly random character strings of their sequence, following which they coalesce and perform integrated cellular functions. In large computational systems with a finite interaction-codes, the appearance of conflicting goals is inevitable. Simple conflicting forces can lead to quite complex structures and behaviors, leading to the concept of "frustration" in condensed matter. We present here some basic ideas about frustration in biomolecules and how the frustration concept leads to a better appreciation of many aspects of the architecture of biomolecules, and how structure connects to function. These ideas are simultaneously both seductively simple and perilously subtle to grasp completely. The energy landscape theory of protein folding provides a framework for quantifying frustration in large systems and has been implemented at many levels of description. We first review the notion of frustration from the areas of abstract logic and its uses in simple condensed matter systems. We discuss then how the frustration concept applies specifically to heteropolymers, testing folding landscape theory in computer simulations of protein models and in experimentally accessible systems. Studying the aspects of frustration averaged over many proteins provides ways to infer energy functions useful for reliable structure prediction. We discuss how frustration affects folding, how a large part of the biological functions of proteins are related to subtle local frustration effects and how frustration influences the appearance of metastable states, the nature of binding processes, catalysis and allosteric transitions. We hope to illustrate how Frustration is a fundamental concept in relating function to structural biology.

연구 동기 및 목표

• 생물분자의 구조와 기능을 다양한 생물학적 과정에 걸쳐 연결하는 기본 원리로 고통스러움을 확립하기.
• 단백질 내에서 상충하는 에너지 상호작용이 복잡한 동역학, 준안정 상태, 기능적 메커니즘을 어떻게 유도하는지 설명하기.
• 고통스러움이 단백질 접힘 동역학, 이완성, 촉매 작용, 응집을 이해하는 데 필수적임을 입증하기.
• 고통스러움 분석이 생물정보학을 통해 더 나은 단백질 구조 예측과 에너지 함수 추론을 가능하게 하는 방식을 보여주기.
• 고통스러움이 아미노산 코드의 진화와 인공 단백질 설계에 어떻게 영향을 미치는지 탐구하기.

제안 방법

• 모델 시스템의 수치 시뮬레이션을 통해 에너지 표면 이론을 적용하여 단백질 내 고통스러움을 정량화하기.
• 대규모 자연 단백질 집합에서 고통스러움 패턴을 분석하여 신뢰할 수 있는 에너지 함수를 추론하기 위해 생물정보학 기법 사용하기.
• 잔기 상호작용의 에너지적 갈등을 평가하는 계산 도구를 사용하여 천연 단백질 구조 내 국소 고통스러움을 매핑하기.
• 이dealized 및 실제 에너지 표면에서 접힘 동역학을 분석하여 고통스러움이 접힘 경로에서 수행하는 역할 연구하기.
• 구조적·에너지적 분석을 통해 반복 단백질, 결합 부위, 촉매 중심에서 고통스러움을 조사하기.
• phi-값 분석과 비천연 중간체 탐지 기법을 사용하여 고통스러움이 접힘 메커니즘에 미치는 영향을 탐구하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 단백질 에너지 표면 내 고통스러움이 접힘 메커니즘과 동역학에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 국소 고통스러움은 이완성과 촉매 작용과 같은 기능적 동역학에 어떻게 기여하는가?
• RQ3 자연 단백질 내 고통스러움 패턴은 구조 예측을 위한 정확한 에너지 함수 개발에 어떻게 기여하는가?
• RQ4 고통스러움은 아미노산 코드의 진화와 안정적이고 기능적인 단백질 설계에 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 고통스러움은 준안정 상태 형성과 단백질 응집의 시작에 어떻게 기여하는가?

주요 결과

• 고통스러움은 단백질의 기능적 동역학의 핵심 추진력이며, 결합 부위와 촉매 중심은 종종 높은 국소 고통스러움을 보인다.
• 고통스러움은 준안정 및 多안정 상태의 형성을 가능하게 하며, 이는 이완성 전환과 구조적 스위칭에 필수적이다.
• 단백질 내 국소 고통스러움은 낮은 자유 에너지 Excited 상태와 관련이 있으며, 저주파수 정규 모드 沿한 '크랙킹'(공동된 풀림/다시 접힘)과 같은 기능적 운동을 촉진한다.
• 고통스러움은 비천연 중간체와 비정상적인 phi-값을 생성함으로써 접힘 동역학에 영향을 미쳐 복잡하고 비공동적인 경로를 유도한다.
• 높은 고통스러움 수준을 가진 단백질은 느린 접힘 속도와 증가한 동역학적 장벽을 보이며, 특히 Chaperone가 필요한 정상적인 접힘을 요구하는 대규모 시스템인 Rubisco와 같이 그러한 경향이 뚜렷하다.
• 고통스러움은 단순 최소화 알고리즘이 단백질 구조를 예측하지 못하는 데 핵심적인 요인이며, 이는 구조 예측에서 고통스러움을 고려한 에너지 함수의 필요성을 강조한다.