[논문 리뷰] Fundamental Limits of Pooled-DNA Sequencing

Amir Najafi, Damoun Nashta-ali외 4명|arXiv (Cornell University)|2016. 04. 16.

Gene expression and cancer classification참고 문헌 20인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 풀드-DNA 시퀀싱의 기본 정보이론적 한계를 확립하며, 밀접하게 관련된 DNA 분자들을 신뢰성 있게 재구성하기 위해 필요한 최소한의 DNA 리드 수와 길이를 분석한다. 노이즈가 없는 환경에서 완벽한 어셈블리에 필요한 조건과 충분한 조건을 유도하고 오차 확률에 대한 날카운 bounds를 제시하며, 리드 수가 증가함에 따라 신뢰성 있는 어셈블리가 노이즈 없는 성능에 수렴함을 보이며, 새로운 디노이징 방법과 노이즈 있는 리드에 대한 오차 한계를 제안한다.

ABSTRACT

In this paper, fundamental limits in sequencing of a set of closely related DNA molecules are addressed. This problem is called pooled-DNA sequencing which encompasses many interesting problems such as haplotype phasing, metageomics, and conventional pooled-DNA sequencing in the absence of tagging. From an information theoretic point of view, we have proposed fundamental limits on the number and length of DNA reads in order to achieve a reliable assembly of all the pooled DNA sequences. In particular, pooled-DNA sequencing from both noiseless and noisy reads are investigated in this paper. In the noiseless case, necessary and sufficient conditions on perfect assembly are derived. Moreover, asymptotically tight lower and upper bounds on the error probability of correct assembly are obtained under a biologically plausible probabilistic model. For the noisy case, we have proposed two novel DNA read denoising methods, as well as corresponding upper bounds on assembly error probabilities. It has been shown that, under mild circumstances, the performance of the reliable assembly converges to that of the noiseless regime when, for a given read length, the number of DNA reads is sufficiently large. Interestingly, the emergence of long DNA read technologies in recent years envisions the applicability of our results in real-world applications.

연구 동기 및 목표

• 풀드된 밀접하게 관련된 DNA 분자들의 신뢰성 있는 재구성에 필요한 DNA 리드의 수와 길이에 대한 기본 한계를 규명하는 것.
• 풀드-DNA 시퀀싱을 통신 문제로 모델링하고 생물학적으로 타당한 확률 모델 하에서 오차 확률에 대한 정보이론적 한계를 도출하는 것.
• 시퀀싱 노이즈가 어셈블리 신뢰성에 미치는 영향을 조사하고 성능 향상을 위한 디노이징 전략을 제안하는 것.
• 충분한 리드 수가 있을 경우, 노이즈 있는 어셈블리 성능이 노이즈가 없는 상태에 수렴함을 보이는 것.

제안 방법

• 다양한 밀접하게 관련된 DNA 분자들 사이의 SNP에 대한 확률 모델을 사용하여 풀드-DNA 시퀀싱을 통계적 추론 문제로 공식화한다.
• 조합론적 및 정보이론적 분석을 통해 노이즈가 없는 환경에서 유일하고 정확한 어셈블리에 필요한 조건과 충분한 조건을 도출한다.
• 풀드-DNA 시퀀싱 맥락에 특화된 두 가지 새로운 DNA 리드 디노이징 방법을 제안한다.
• 대편차 분석과 초입방형 기하학을 사용하여 정확한 어셈블리의 오차 확률에 대한 상한과 하한을 설정한다.
• 충돌하는 헤프로타입 가설의 우도 간의 쿨백-라이블러 발산을 사용하여 오차의 주요 지수를 분석한다.
• 대칭성과 해밍 거리에 대한 이항 합산을 활용하여 M=2 및 M=3 개인 경우에 대한 악성 상황에서의 오차 지수에 대한 명시적 표현을 계산한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 시퀀싱 오차가 없는 상황에서, 모든 풀드 DNA 서열을 신뢰성 있게 재구성하기 위해 필요한 최소 리드 수와 길이는 무엇인가요?
• RQ2 실제적인 SNP의 확률 모델 하에서, 리드 길이와 리드 수가 증가함에 따라 정확한 어셈블리의 오차 확률은 어떻게 변화하는가요?
• RQ3 시퀀싱 리드가 노이즈에 의해 손상될 경우, 풀드-DNA 시퀀싱의 기본 성능 한계는 무엇인가요?
• RQ4 디노이징 기법은 풀드-DNA 어셈블리의 신뢰성에 상당한 영향을 미칠 수 있으며, 노이즈 있는 환경에서 이론적 오차 한계는 무엇인가요?
• RQ5 리드 수가 증가함에 따라 오차 지수는 점점 어떻게 행동하며, 노이즈가 없는 한계에 수렴하는가요?

주요 결과

• 노이즈가 없는 경우, 모든 풀드 DNA 서열의 완벽한 재구성 가능성을 보장하는 필요 및 충분한 조건이 도출되었다.
• 정확한 어셈블리의 오차 확률에 대해 점점 더 날카운 상한과 하한이 설정되었으며, 이는 리드 길이와 리드 수에 명시적인 의존성을 보였다.
• 노이즈 있는 환경에서는 두 가지 새로운 디노이징 방법이 제안되었으며, 이에 해당하는 어셈블리 오차 확률에 대한 상한이 유도되었다.
• 악성 상황에서의 오차 지수가 SNP 수 κ에 독립적임을 보이며, 점점 더 간단한 점근적 분석이 가능해졌다.
• M=2인 경우 오차 지수는 $ \mathcal{D}_1(\epsilon) = -\log\left(\frac{1}{2} + \sqrt{\epsilon(1-\epsilon)}\right) $ 로 주어지고, M=3인 경우는 $ \mathcal{D}_1(\epsilon) = -\log\left(\frac{2}{3}\sqrt{1+\epsilon(1-\epsilon)}\left(\sqrt{2\epsilon(1-\epsilon)+\epsilon^2} + \sqrt{2\epsilon(1-\epsilon)+(1-\epsilon)^2}\right)\right) $ 로 주어진다.
• 약한 조건 하에서, 고정된 리드 길이에서 리드 수가 증가함에 따라 노이즈 있는 환경에서의 신뢰성 있는 어셈블리 성능이 노이즈가 없는 환경의 성능에 수렴한다.