[논문 리뷰] Gene autoregulation via intronic microRNAs and its functions

Carla Bosia, Matteo Osella외 3명|arXiv (Cornell University)|2012. 06. 11.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 8인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 인트론에 위치한 미세RNA(microRNA, miRNA)가 숙주 유전자와 함께 음성 피드백 루프를 형성하여, 적응, 웨버의 법칙 반응, 노이즈 필터링을 통해 동적으로 발현을 안정화시키는 유전자 자가조절 기능을 가능하게 한다고 제안한다. 분석적 및 시뮬레이션 모델을 사용하여, miRNA-mRNA 상호작용 매개변수를 조절함으로써 이러한 기능을 최적화할 수 있음을 보여주며, iMSLs가 인간 유전자 네트워크에서 핵심적인 홈오스테시스 조절자로 작용할 수 있음을 시사한다.

ABSTRACT

Background: MicroRNAs, post-transcriptional repressors of gene expression, play a pivotal role in gene regulatory networks. They are involved in core cellular processes and their dysregulation is associated to a broad range of human diseases. This paper focus on a minimal microRNA-mediated regulatory circuit, in which a protein-coding gene (host gene) is targeted by a microRNA located inside one of its introns. Results: Autoregulation via intronic microRNAs is widespread in the human regulatory network, as confirmed by our bioinformatic analysis, and can perform several regulatory tasks despite its simple topology. Our analysis, based on analytical calculations and simulations, indicates that this circuitry alters the dynamics of the host gene expression, can induce complex responses implementing adaptation and Weber's law, and efficiently filters fluctuations propagating from the upstream network to the host gene. A fine-tuning of the circuit parameters can optimize each of these functions. Interestingly, they are all related to gene expression homeostasis, in agreement with the increasing evidence suggesting a role of microRNA regulation in conferring robustness to biological processes. In addition to model analysis, we present a list of bioinformatically predicted candidate circuits in human for future experimental tests. Conclusions: The results presented here suggest a potentially relevant functional role for negative self-regulation via intronic microRNAs, in particular as a homeostatic control mechanism of gene expression. Moreover, the map of circuit functions in terms of experimentally measurable parameters, resulting from our analysis, can be a useful guideline for possible applications in synthetic biology.

연구 동기 및 목표

• 인트론적 미세RNA 매개 자가루프(iMSL)가 인간 유전자 조절 네트워크에서 수행하는 기능적 역할을 조사한다.
• iMSL이 동적 조절 메커니즘을 통해 유전자 발현 홈오스테시스에 어떻게 기여하는지 규명한다.
• 적응, 노이즈 필터링, 반응 스케일링과 같은 iMSL 기능을 최적화하는 실험적으로 측정 가능한 매개변수를 특정한다.
• 합성 생물학적 응용을 위해 정량화 가능한 분자 매개변수 기반의 iMSL 기능 예측 지ap을 제공한다.
• 미래의 실험적 검증을 위해 인간 게놈 내 후보 iMSL 목록을 정리한다.

제안 방법

• 일반 미분방정식(ODE)을 사용하여 인트론적 miRNA에 의해 조절되는 숙주 유전자 발현의 최소 수학 모델을 개발하여 전사, 번역 및 miRNA-mRNA 상호작용을 기술한다.
• miRNA 생성 속도, 분해 속도, 결합 동역학 등 다양한 매개변수 하에서 iMSL 회로의 동역학을 분석 계산 및 수치 시뮬레이션을 통해 연구한다.
• 차원 없는 변수로 시스템을 재구성하여 입력의 배수 변화에 따른 숙주 유전자 동역학의 의존성을 분리함으로써, 다양한 조절 제도 간 비교를 가능하게 한다.
• 장수명 복합체를 포함한 타이트레이션 및 갇힘 모델과 같은 다른 miRNA-mRNA 상호작용 모델을 탐색하여 반응 시간과 끄기 동역학에 미치는 영향을 평가한다.
• 인간 Ensembl 및 miRBase 데이터셋을 대규모로 생물정보학적으로 분석하여 게놈 위치, 스트랜드 방향성 및 숙주 유전자 연관성 기반으로 iMSL 후보를 식별하고 분류한다.
• 기존 실험적으로 확인된 iMSL(예: EGFL7/miR-126 및 ARPP-21/miR-128b)과 비교하여 모델 예측을 검증하고, 이를 바탕으로 모델 행동을 校정한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 간단한 위상에도 불구하고 최소 iMSL 회로는 어떤 동적 조절 기능을 수행할 수 있는가?
• RQ2 miRNA-mRNA 상호작용 매개변수(예: 결합 친화도, 분해 속도)는 숙주 유전자 발현의 강건성과 적응 가능성에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ3 iMSL 매개 자가조절은 상游 네트워크의 변동성을 어느 정도 필터링하여 발현 홈오스테시스를 유지하는가?
• RQ4 iMSL 회로는 웨버의 법칙 유사 반응 스케일링을 어떻게 실현할 수 있으며, 이를 가능하게 하는 조건은 무엇인가?
• RQ5 어떤 인간 유전자가 기능적 iMSL을 가질 가능성이 있으며, 실험적 검증을 위해 어떻게 우선순위를 정할 수 있는가?

주요 결과

• 인트론적 miRNA 매개 자가조절은 인간 조절 네트워크에서 널리 퍼져 있으며, 무작위 기대치에 비해 iMSL의 과잉 표현을 보인다.
• 최소한의 위상에도 불구하고 iMSL 회로는 적응, 웨버의 법칙 반응, 노이즈 필터링과 같은 복잡한 동적 행동을 실현할 수 있다.
• 특히 결합 및 분해 속도와 같은 miRNA-mRNA 상호작용 매개변수 조절을 통해 스위치 온 지연 또는 노이즈 필터링과 같은 개별 기능을 최적화할 수 있다.
• 모델은 miRNA에 의한 번역 억제 또는 안정된 miRNA-mRNA 복합체 형성이 지연된 끄기 동역학을 유도하며, ON 상태의 강건성을 향상시킨다고 예측한다.
• 차원 없는 형태로 표현할 경우 iMSL의 반응 동역학은 입력의 배수 변화에만 의존하며, 이는 보편적인 스케일링 행동을 나타낸다.
• 생물정보학적 분석을 통해 125개의 후보 iMSL을 도출하였으며, EGFL7/miR-126 및 ARPP-21/miR-128b와 같이 기존에 검증된 회로를 포함하고 있어 향후 실험적 검증을 위한 길잡이가 된다.