[논문 리뷰] Generative Active Learning for the Search of Small-molecule Protein Binders

Maksym Korablyov, Chenghao Liu외 32명|arXiv (Cornell University)|2024. 05. 02.

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 새로운 합성 가능한 소분자 억제제를 효율적으로 탐색하기 위해 깊이 강화학습을 활용하는 생성형 능동학습 프레임워크인 LambdaZero를 소개한다. 생성 정책과 분자의 도킹 점수를 근거로 한 서rogate 모델을 조합함으로써, LambdaZero는 기하급수적인 속도 향상을 달성하여 1000억 개의 분자를 스크리닝한 것과 동일한 결과를 도출하는 데 약 10,000회 분자의 도킹 평가만으로 달성하였으며, 실험적으로 하이드로릴리프(UM0152893)를 확인하여 마이크로몰 농도 이하의 억제 효과를 보였다.

ABSTRACT

Despite substantial progress in machine learning for scientific discovery in recent years, truly de novo design of small molecules which exhibit a property of interest remains a significant challenge. We introduce LambdaZero, a generative active learning approach to search for synthesizable molecules. Powered by deep reinforcement learning, LambdaZero learns to search over the vast space of molecules to discover candidates with a desired property. We apply LambdaZero with molecular docking to design novel small molecules that inhibit the enzyme soluble Epoxide Hydrolase 2 (sEH), while enforcing constraints on synthesizability and drug-likeliness. LambdaZero provides an exponential speedup in terms of the number of calls to the expensive molecular docking oracle, and LambdaZero de novo designed molecules reach docking scores that would otherwise require the virtual screening of a hundred billion molecules. Importantly, LambdaZero discovers novel scaffolds of synthesizable, drug-like inhibitors for sEH. In in vitro experimental validation, a series of ligands from a generated quinazoline-based scaffold were synthesized, and the lead inhibitor N-(4,6-di(pyrrolidin-1-yl)quinazolin-2-yl)-N-methylbenzamide (UM0152893) displayed sub-micromolar enzyme inhibition of sEH.

연구 동기 및 목표

• 화학적 공간이 10^60개를 넘어서는 바늘을 풀이 어려운 문제를 해결하기 위해, 전체 스크리닝이 불가능한 화학적 공간을 효율적으로 탐색한다.
• 기존의 가상 스크리닝 및 능동학습의 한계를 극복하기 위해, 편향된 화학 라이브러리와 제한된 탐색 공간에 얽매이지 않는다.
• 합성 가능성이 있고 약물 유사성을 확보하는 동시에 조합적으로 큰 화학적 공간을 효율적으로 탐색할 수 있는 신규 생성 방법을 개발한다.
• 비용이 많이 드는 도킹 시뮬레이션의 서rogate 모델을 강화학습과 융합하여 높은 샘플 효율성을 확보함으로써 강력한 소분자 억제제를 신속하게 식별한다.
• 특히 용해성 에폭사이드 수명분해효소 2(sEH)를 표적으로 삼아, 단백질 억제를 위한 새로운 화학 프레임워크를 발견하고, 주요 화합물의 실험적 검증을 수행한다.

제안 방법

• LambdaZero는 깊이 강화학습 기반의 생성 정책을 사용하여 소분자의 조합적 공간을 탐색하며, 분자의 도킹 점수를 근거로 한 서rogate 모델에 의해 지도된다.
• 서rogate 모델은 계산 비용이 큰 분자의 도킹 오라클을 근사하여, 탐색 과정에서 후보 분자의 평가를 신속하게 가능하게 한다.
• 합성 가능성 제약은 생성 가능한 분자를 보장하는 미분 가능한 분자 생성 정책을 통해 강제로 구현된다.
• 이 방법은 능동학습을 사용한다: 생성된 분자 배치는 도킹 오라클을 통해 평가되며, 정책은 피드백에 기반하여 높은 점수를 얻는 영역으로 집중된다.
• 이 프레임워크는 생성, 평가, 정책 개선의 반복 라운드를 통해 후보 라이브러리를 점진적으로 풍부화시킨다.
• 이 방법은 용해성 에폭사이드 수명분해효소 2(sEH)의 억제제 설계에 적용되었으며, 높은 결합 친화도와 약물 유사성을 목표로 한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 강화학습 기반의 생성 정책은 소분자의 광범위한 화학적 공간을 효율적으로 탐색하여 새로운 고친화도 단백질 결합제를 발견할 수 있는가?
• RQ2 분자의 도킹에 대한 서rogate 모델은 높은 효능을 가진 억제제를 식별하기 위해 필요한 고비용 도킹 평가 수를 얼마나 줄일 수 있는가?
• RQ3 이 방법은 높은 효능뿐 아니라 합성 가능하고 약물 유사성을 갖춘 분자를 생성할 수 있는가? 기존의 화학 프레임워크에 과적합되지 않는가?
• RQ4 기존의 가상 스크리닝과 비교했을 때, 이 생성형 능동학습 접근법은 샘플 효율성과 히트율 측면에서 어떤 성능을 보이는가?
• RQ5 새로운 프레임워크에서 설계된 신규 분자는 실험적으로 검증되었을 때 마이크로몰 이하의 억제 상수를 달성할 수 있는가?

주요 결과

• LambdaZero는 sEH 억제를 위한 새로운 퀴나졸린 기반의 프레임워크를 발견하였으며, 주요 화합물 UM0152893는 마이크로몰 이하의 효소 억제 효과를 보였다 (IC50 = 0.67 μM).
• 이 방법은 오직 약 10,000회의 도킹 평가만으로 1000억 개의 분자를 스크리닝한 것과 동일한 도킹 점수를 달성하여 기하급수적인 속도 향상을 입증하였다.
• 생성 정책은 기존 라이브러리에 존재하지 않는 새로운 화학적 공간을 성공적으로 탐색하여, 기존과는 다른 프레임워크를 가진 분자를 생성하였다.
• in vitro 검증을 통해 생성된 신규 분자의 실험적 타당성과 강력한 억제력을 확인하였으며, 여러 화합물이 10 μM 이하의 IC50 값을 보였다.
• 서rogate 모델은 정확하고 효율적인 탐색 지도를 제공하여, 높은 샘플 효율성을 유지하면서도 합성 가능성과 약물 유사성을 확보하였다.
• 생성 탐색과 반복적인 오라클 기반 정교화를 융합함으로써, 전통적인 가상 스크리닝 및 능동학습 방법보다 뛰어난 성능을 보였다.