[논문 리뷰] GENIUS-MAWII: For Robust Mendelian Randomization with Many Weak Invalid Instruments

Ting Ye, Zhonghua Liu외 2명|arXiv (Cornell University)|2021. 07. 13.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 89인용 수 7

한 줄 요약

GENIUS-MAWII는 노출의 이질분산성을 활용하여 다수의 약한 기여도를 가진 도구변수와 광범위한 수평적 다각적 영향을 동시에 고려할 수 있는 새로운 맨델리언 랜덤화 방법이다. 영향도 함수를 통해 식별성을 확립하고, 많은 약한 무효 기여도를 가진 도구변수 상황에서도 일致성과 점근적 정규성을 보장하며, 약한 식별성과 과도한 식별성에 대한 진단 도구를 제공한다.

ABSTRACT

Mendelian randomization (MR) has become a popular approach to study causal effects by using genetic variants as instrumental variables. We propose a new MR method, GENIUS-MAWII, which simultaneously addresses the two salient phenomena that adversely affect MR analyses: many weak instruments and widespread horizontal pleiotropy. Similar to MR GENIUS (Tchetgen Tchetgen et al., 2021), we achieve identification of the treatment effect by leveraging heteroscedasticity of the exposure. We then derive the class of influence functions of the treatment effect, based on which, we construct a continuous updating estimator and establish its consistency and asymptotic normality under a many weak invalid instruments asymptotic regime by developing novel semiparametric theory. We also provide a measure of weak identification, an overidentification test, and a graphical diagnostic tool. We demonstrate in simulations that GENIUS-MAWII has clear advantages in the presence of directional or correlated horizontal pleiotropy compared to other methods. We apply our method to study the effect of body mass index on systolic blood pressure using UK Biobank.

연구 동기 및 목표

• 맨델리언 랜덤화에서 다수의 약한 기여도를 가진 도구변수와 광범위한 수평적 다각적 영향이라는 이중적 과제를 해결하여 인과 추론의 타당성을 확보한다.
• 개별 기여도가 약하고 다각적 영향으로 인해 상당한 비율의 기여도가 무효화되는 상황에서도 일치성과 점근적 정규성을 유지하는 방법을 개발한다.
• 노출의 이질분산성을 이용하여 인과 효과를 식별함으로써 방향성 있거나 상관관계가 있는 다각적 영향에 대한 강건성을 확보한다.
• 실용적 진단 도구를 제공하여 적용 상황에서 방법의 신뢰성을 평가할 수 있도록 한다: 약한 식별성 측정치, 과도한 식별성 검정, 시각화 도구.
• 기존 MR GENIUS 프레임워크를 확장하여 새로운 준모수 이론과 연속 업데이트 추정을 통해 다수의 약한 무효 기여도를 가진 도구변수 상황을 다룰 수 있도록 한다.

제안 방법

• 기여도와 공변량을 조건으로 한 노출의 조건부 분산을 활용하여 인과 효과를 식별한다.
• 준모수 모델 하에서 치료 효과에 대한 영향도 함수의 클래스를 도출함으로써, 약한 기여도 점근적 분석 하에서 효율적인 추정을 가능하게 한다.
• 누이스 파라미터(예: 노출 및 결과의 회귀 함수)를 반복적으로 업데이트하는 연속 업데이트 추정기를 구축하여 효율성과 강건성을 향상시킨다.
• 이론적 성질을 확립: 다수의 약한 무효 기여도를 가진 점근적 영역 하에서 일치성과 점근적 정규성을 보장하며, 많은 기여도가 약하거나 무효화된 경우에도 타당한 추론이 가능하다.
• 잔차 모멘트의 직교성에 기반한 추정 방정식을 사용하여 인과 효과를 식별하며, 공변량을 조건으로 하여 오차항이 조건부 독립임을 가정한다.
• 실증적 모멘트 조건에 기반한 강건한 분산 추정기와 과도한 식별성 검정을 통합하여 무효 기여도를 탐지하고 모형 적합도를 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다수의 기여도가 약하고 다각적 영향으로 인해 상당한 비율이 무효화되는 상황에서 맨델리언 랜덤화 방법이 일치성과 점근적 정규성을 유지할 수 있는가?
• RQ2 노출의 이질분산성을 어떻게 활용하여 모든 기여도에 대한 배제 제약 조건에 의존하지 않고 인과 효과를 식별할 수 있는가?
• RQ3 상관관계가 있거나 방향성이 있는 다각적 영향은 기존 MR 방법에 어떤 영향을 미치며, 새로운 방법이 이와 같은 편향을 더 효과적으로 완화할 수 있는가?
• RQ4 다수의 약한 기여도와 다각적 영향 상황에서 약한 식별성을 어떻게 측정하고 진단할 수 있는가?
• RQ5 다수의 약한 무효 기여도를 가진 점근적 영역 하에서 준모수적 효율성을 확보한 연속 업데이트 추정기를 어떻게 구성할 수 있는가?

주요 결과

• GENIUS-MAWII는 다수의 약한 무효 기여도를 가진 점근적 영역 하에서도 일치성과 점근적 정규성을 확보하며, 개별 기여도가 약하고 다각적 영향으로 인해 대부분이 무효화되는 경우에도 성립한다.
• 시뮬레이션 결과, 방향성 있거나 상관관계가 있는 수평적 다각적 영향이 존재하는 상황에서 GENIUS-MAWII는 기존 방법보다 편향이 감소하고 현실적인 조건에서 신뢰구간 커버리지가 향상됨을 보였다.
• 메서드는 타당한 과도한 식별성 검정과 약한 식별성 진단 측정치를 제공하여 실용적 응용에서 인과 추정의 신뢰성을 평가할 수 있도록 한다.
• 시각화 도구는 다각적 영향의 패턴을 시각적으로 표현하고 잠재적인 이상치 또는 영향력이 큰 기여도를 식별하는 데 도움을 준다.
• 영국 생물은행 데이터에 대한 응용에서 GENIUS-MAWII는 체질량지수(BMI)가 수축기 혈압에 미치는 인과 효과를 기존 MR 방법보다 더 강건하게 추정하였다.
• 이론적 분석을 통해 오차항이 기여도와 공변량을 조건으로 하여 이질분산적이며 조건부로 상관관계가 없을 경우 식별이 타당하다고 확인하였다.