[논문 리뷰] GENN: Predicting Correlated Drug-drug Interactions with Graph Energy Neural Networks

Tengfei Ma, Junyuan Shang외 2명|arXiv (Cornell University)|2019. 10. 04.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 33인용 수 8

한 줄 요약

GENN는 그래프 신경망 기반 에너지 함수를 사용하여 구조 예측 문제로 DDI 예측을 공식화함으로써 상관관계가 있는 약물-약물 상호작용(DDI)을 모델링하는 그래프 에너지 신경망을 제안한다. 이는 공동 최적화와 비용 보정 추론을 통해 DDI 유형 간의 의존성을 명시적으로 포착함으로써 두 개의 실세계 DDI 데이터셋에서 기준 모델 대비 각각 13.77% 및 5.01%의 상대적 PR-AUC 향상을 달성한다.

ABSTRACT

Gaining more comprehensive knowledge about drug-drug interactions (DDIs) is one of the most important tasks in drug development and medical practice. Recently graph neural networks have achieved great success in this task by modeling drugs as nodes and drug-drug interactions as links and casting DDI predictions as link prediction problems. However, correlations between link labels (e.g., DDI types) were rarely considered in existing works. We propose the graph energy neural network (GENN) to explicitly model link type correlations. We formulate the DDI prediction task as a structure prediction problem and introduce a new energy-based model where the energy function is defined by graph neural networks. Experiments on two real-world DDI datasets demonstrated that GENN is superior to many baselines without consideration of link type correlations and achieved $13.77\%$ and $5.01\%$ PR-AUC improvement on the two datasets, respectively. We also present a case study in which \mname can better capture meaningful DDI correlations compared with baseline models.

연구 동기 및 목표

• 기존 DDI 예측 방법에서 다양한 DDI 유형 간 상관관계를 모델링하지 못하는 점을 해결하기 위해.
• DDI 레이블 간 구조적 의존성을 포착함으로써 다중 유형 DDI 예측의 정확도를 향상시키기 위해.
• 그래프 신경망과 에너지 기반 모델을 통합하여 생물의학적 그래프에서의 구조적 예측을 위한 딥러닝 프레임워크를 개발하기 위해.
• 낮은 레이블 설정에서도 잘 일반화되는 강건한 준지도 학습을 가능하게 하기 위해.
• 모델이 단순한 링크 예측을 넘어서 임상적으로 의미 있는 DDI 상관관계를 포착하고 있는지 검증하기 위해.

제안 방법

• GENN는 그래프 신경망(GNN) 기반 에너지 함수를 사용하는 에너지 기반 모델을 활용하여 다중 유형 DDI 예측을 구조 예측 문제로 공식화한다.
• 에너지 함수는 GNN를 통해 학습된 노드 및 엣지 표현을 활용하여 DDI 유형 간의 의존성을 인코딩하도록 설계된다.
• 학습 중에는 에너지 함수 기반으로 가장 가능성이 높은 레이블 구성에 근거한 비용 보정 추론 네트워크를 사용한다.
• 예측 시에는 별도의 테스트 시간 추론 네트워크를 사용하여 효율적인 구조적 출력 예측을 가능하게 한다.
• 에너지 함수 파라미터와 두 추론 네트워크를 동시에 최적화하여 구조적 허브리스 손실을 최소화하는 공동 최적화 절차를 통해 학습한다.
• 레이블이 부족한 상황에서 일반화 성능을 향상시키기 위해 레이블이 있는 엣지와 없는 엣지를 함께 최적화함으로써 준지도 학습을 구현한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 DDI 유형 간 상관관계를 모델링하면 다중 유형 DDI 예측 성능이 향상되는가?
• RQ2 낮은 레이블 설정에서 GENN은 표준 GNN 및 기타 기준 모델 대비 PR-AUC와 견고성 측면에서 어떻게 비교되는가?
• RQ3 레이블 의존성을 무시하는 모델에 비해 GENN은 임상적으로 의미 있는 DDI 상관관계를 어느 정도 잘 포착하는가?
• RQ4 레이블가 있는 엣지의 비율이 매우 낮을 때도 제안된 에너지 기반 GNN 프레임워크가 잘 일반화되는가?
• RQ5 GENN은 예측 결과에서 다양한 DDI 유형 간 진짜 상관관계 구조를 얼마나 잘 유지하는가?

주요 결과

• GENN는 DeepDDI 데이터셋에서 기준 GNN 모델 대비 13.77%의 상대적 PR-AUC 향상을 달성했다.
• BIOSNAP 데이터셋에서는 GNN 기준 모델 대비 5.01%의 상대적 PR-AUC 향상을 기록했다.
• 엣지 손실에 대한 민감도 테스트에서 GENN는 단지 5%의 엣지만 사용하는 경우에도 높은 성능를 유지하며 뛰어난 견고성을 보였다.
• 상관관계 분석 결과, GENN의 예측된 DDI 유형 분포는 진짜 값과 유사하게 나타났으며, MLP, DeepWalk, GNN, GLENN에 비해 진짜 레이블 상관관계를 더 잘 포착했다.
• 워파린에 대한 사례 연구를 통해, 공통된 생물학적 기전을 공유하는 병출혈 관련 DDI 유형을 정확히 예측함으로써 모델의 DDI 상관관계 포착 능력이 검증되었다.
• 제거 분석 결과, 공동 최적화를 통한 전체 GENN 모델은 단순 지도 학습만을 적용한 변형(GENN⁻)보다 성능이 뛰어나, 종단간 구조적 학습의 이점이 입증되었다.