[논문 리뷰] Genomic data analysis in tree spaces

Sakellarios Zairis, Hossein Khiabanian외 2명|arXiv (Cornell University)|2016. 07. 25.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 35인용 수 10

한 줄 요약

이 논문은 진화 모듈리 공간에서 대규모 계통수 나무를 분석하기 위해 트리 차원 축소 기법을 도입한다. 이를 통해 게놈 데이터에 대한 기계학습과 통계적 추론이 가능해지며, 인플루엔자 헴글루티닌 서열에서 유도된 나무 분포의 분산이 계절별 백신 효과성을 예측할 수 있음을 입증한다. 피어슨 상관계수는 -0.52 (p=0.02)이며, 이는 게놈 진화와 임상 결과 간의 연관성을 시사한다.

ABSTRACT

Recently, an elegant approach in phylogenetics was introduced by Billera-Holmes-Vogtmann that allows a systematic comparison of different evolutionary histories using the metric geometry of tree spaces. In many problem settings one encounters heavily populated phylogenetic trees, where the large number of leaves encumbers visualization and analysis in the relevant evolutionary moduli spaces. To address this issue, we introduce tree dimensionality reduction, a structured approach to reducing large phylogenetic trees to a distribution of smaller trees. We prove a stability theorem ensuring that small perturbations of the large trees are taken to small perturbations of the resulting distributions. We then present a series of four biologically motivated applications to the analysis of genomic data, spanning cancer and infectious disease. The first quantifies how chemotherapy can disrupt the evolution of common leukemias. The second examines a link between geometric information and the histologic grade in relapsed gliomas, where longer relapse branches were specific to high grade glioma. The third concerns genetic stability of xenograft models of cancer, where heterogeneity at the single cell level increased with later mouse passages. The last studies genetic diversity in seasonal influenza A virus. We apply tree dimensionality reduction to 24 years of longitudinally collected H3N2 hemagglutinin sequences, generating distributions of smaller trees spanning between three and five seasons. A negative correlation is observed between the influenza vaccine effectiveness during a season and the variance of the distributions produced using preceding seasons' sequence data. We also show how tree distributions relate to antigenic clusters and choice of influenza vaccine. Our formalism exposes links between viral genomic data and clinical observables such as vaccine selection and efficacy.

연구 동기 및 목표

• 진화 모듈리 공간에서 잎의 수가 많은 고도로 포화된 계통수 나무를 분석하는 데 도전하는 문제를 해결하기 위해.
• 큰 나무를 진화적 관계를 유지하면서 더 작은 나무의 분포로 축소하는 체계적인 방법을 개발하기 위해.
• 나무 공간 기하학과 임상 관측치 간의 공식적 프레임워크를 수립하기 위해.
• 측도 기하학과 차원 축소를 활용해 나무 공간에서 통계적 추론과 기계학습을 가능하게 하기 위해.
• 계절성 인플루엔자 백신 효과성에 대한 나무 공간 분포의 예측 능력을 입증하기 위해.

제안 방법

• 큰 계통수 나무를 더 작은 나무의 분포로 투영하는 체계적인 접근 방식인 트리 차원 축소 기법을 제안한다.
• 계통수의 Billera-Holmes-Vogtmann (BHV) 공간을 활용하여 통계 분석에 적합한 측도 기하학적 성질을 이용한다.
• 서열 데이터로부터 이웃 조합법을 사용해 나무를 재구성하고, 차원 축소를 적용하여 나무 분포를 생성한다.
• 입력 나무에 미세한 변화가 생기더라도 결과로 도출된 나무 분포에 작은 변화만 발생함을 보여주는 안정성 정리를 증명한다.
• BHV 공간과 사영적 진화 모듈리 공간에서 통계적 추론 및 기계학습 기법(군집화, 지도 학습, 가설 검정)을 적용한다.
• 항원 클러스터 레이블링과 의사결정트리 모델링을 통해 나무 기하학적 특성과 백신 항원 변화 및 효과성 간의 연관성을 분석한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 트리 차원 축소 기법은 진화 모듈리 공간에서 복잡한 대규모 계통수 나무에 대한 효과적인 통계 분석을 가능하게 하는가?
• RQ2 나무 공간에서의 나무 분포 분산은 계절성 인플루엔자 백신 효과성과 어떻게 상관관계가 있는가?
• RQ3 나무 기하학적 특성을 서열 데이터 분석을 통해 유전자 데이터만으로 향후 백신 효과성을 예측할 수 있는가?
• RQ4 나이생물학적 등급과 같은 임상적 특성과 나무 기하학 간의 관계는 무엇인가? (재발성 뇌신세포종에서의 사례)
• RQ5 환자 유래 이식 종양에서의 클론 동역학은 통과 수에 따라 어떻게 변화하는가? 이는 나무 공간에서 포착될 수 있는가?

주요 결과

• 작은 변화에 대한 민감도가 낮아, 후속 분석에 대한 강건성을 확보한다.
• 나무 분포의 분산과 향후 인플루엔자 백신 효과성 간에 -0.52의 음의 스피어만 상관계수를 발견하였으며, p=0.02이다.
• 2016–2017년도에 대해 나무 공간의 분산 값 12.77가 약 36%의 백신 효과성을 예측하였다.
• 항원 다양성이 있는 19개의 시즌 중 9개에서 단일 항원 클러스터만 관찰되어, 백신 항원 변경 결정에 한계가 있었다.
• 나무 기하학 기반의 의사결정 규칙은 10개 시즌의 서브셋에서 완벽한 분류 성능을 보였으며, 이는 이전 AC 분포의 분산이 클수록 백신 항원이 변화하지 않았을 경우 효과성이 향상됨을 예측하였다.
• 항원 분석 데이터를 사용하지 않고도, 정렬된 염기서열만을 기반으로 나무 기하학과 임상 관측치를 성공적으로 연결하였다.