[논문 리뷰] Genomics-guided molecular maps of coronavirus targets in human cells: a path toward the repurposing of existing drugs to mitigate the pandemic

Gennadi V. Glinsky|arXiv (Cornell University)|2020. 03. 30.

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research참고 문헌 18인용 수 13

한 줄 요약

이 연구는 SARS-CoV-2 유입을 조절하는 숙주 인자 유전자 ACE2 및 FURIN을 유전체 지도 기반으로 맵핑하여 기존 약물이 감염을 완화하는 데 기여할 수 있는지를 규명한다. 유전자 조절자와 약물 효과를 분석함으로써 비오틴 D와 퀘르세틴을 유망한 후보로 규명하였으며, 테스토스테론과 덱사메타손은 감염을 촉진할 수 있는 원인으로 지목되어 패닉 대응을 위한 약물 재편성 전략을 제시한다.

ABSTRACT

Human genes required for SARS-CoV-2 entry into human cells, ACE2 and FURIN, were employed as baits to build genomics-guided maps of up-stream regulatory elements, their expression and functions in human body, including pathophysiologically-relevant cell types. Genes acting as repressors and activators of the ACE2 and FURIN genes were identified based on the analyses of gene silencing and overexpression experiments as well as relevant transgenic mouse models. Panels of repressors (VDR; GATA5; SFTPC; HIF1a) and activators (HMGA2; INSIG1) were then employed to identify existing drugs that could be repurposed to mitigate the coronavirus infection. Present analyses identify Vitamin D and Quercetin as promising pandemic mitigation agents. Gene expression profiles of Vitamin D and Quercetin activities and their established safety records as over-the-counter medicinal substances suggest that they may represent viable candidates for further assessment and considerations of their potential as coronavirus pandemic mitigation agents. Notably, gene set enrichment analyses and expression profiling experiments identify multiple drugs, most notably testosterone, dexamethasone, and doxorubicin, smoking, and many disease conditions that appear to act as putative coronavirus infection-promoting agents. Discordant patterns of Testosterone versus Estradiol impacts on SCARS-CoV-2 targets suggest a plausible molecular explanation of the apparently higher male mortality during coronavirus pandemic.

연구 동기 및 목표

• SARS-CoV-2 유입에 핵심적인 유전자인 ACE2 및 FURIN을 조절하는 숙주 세포 인자를 규명하기 위해.
• 인간 조직 내 ACE2 및 FURIN의 상游 조절 요소와 기능 네트워크를 맵핑하기 위해.
• ACE2 및 FURIN 발현을 그들의 조절 네트워크를 통해 조절하는 기존 약물을 규명하기 위해.
• 유전체 및 발현 데이터를 기반으로 재편성 가능한 약물의 코로나비러스 감염 완화 잠재력을 평가하기 위해.
• 성별 기반 감염 취약성의 차이를 바이러스 표적 유전자 조절의 호르몬 조절을 통해 탐색하기 위해.

제안 방법

• ACE2 및 FURIN을 '베이트'로 삼아 유전체 지도 기반 분자 맵핑을 통해 조절 요소와 유전자 네트워크를 구축하였다.
• 유전자 억제 및 과발현 데이터, 전신성 마우스 모델을 분석하여 ACE2 및 FURIN의 억제자와 활성화자를 규명하였다.
• 유전자 집합 부등성 분석 및 발현 프로파일링을 통합하여 약물 활성과 바이러스 유입 유전자 조절 네트워크를 연결하였다.
• 식별된 조절자에 대한 알려진 효과를 바탕으로 기존 약물을 평가하였으며, 안전성과 재편성 가능성을 중심으로 분석하였다.
• 바이러스 표적 유전자 발현에 대한 호르몬 영향(테스토스테론, 에스트라디올)을 평가하여 감염 결과의 성별 격차를 설명하였다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 인간 세포에서 ACE2 및 FURIN 발현을 조절하는 숙주 유전자는 무엇이며, 이들은 SARS-CoV-2 유입에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 기존 약물 중 ACE2 및 FURIN 발현을 그들의 조절 네트워크를 통해 조절할 수 있는 것은 무엇인가?
• RQ3 비오틴 D와 퀘르세틴과 같은 기존에 안전성이 입증된 약물들이 SARS-CoV-2 감염 위험을 줄이기 위해 재편성될 수 있는가?
• RQ4 테스토스테론과 에스트라디올과 같은 성호르몬이 바이러스 유입 인자 조절에 어떤 역할을 하는가?
• RQ5 ACE2 또는 FURIN 발현을 증가시켜 SARS-CoV-2 감염을 뒷받질 수 있는 약물 또는 조건은 무엇인가?

주요 결과

• 비오틴 D와 퀘르세틴는 ACE2 및 FURIN에 대한 조절 효과와 기존의 안전성 프ofile 덕분에 SARS-CoV-2 감염 완화에 유망한 후보로 규명되었다.
• 억제자 패널로는 VDR, GATA5, SFTPC, HIF1a가 포함되었으며, HMGA2와 INSIG1는 ACE2 및 FURIN 발현의 활성화자로 규명되었다.
• 테스토스테론은 바이러스 유입 인자를 상승시키는 방식으로 감염을 촉진할 수 있으며, 남성의 높은 사망률에 대한 분자적 기초를 제공한다.
• 덱사메타손과 도xor비신은 조절 네트워크에 미치는 영향을 바탕으로 잠재적인 감염 촉진제로 규명되었다.
• 흡연도 바이러스 유입 유전자와 공유하는 조절 경로를 통해 감염 촉진자로 간주되었다.
• SCARS-CoV-2 표적에 대한 테스토스테론과 에스트라디올의 상반된 영향은 질병 중증도의 성별 격차에 대한 신뢰할 수 있는 생물학적 기초를 제시한다.