[논문 리뷰] GeoMol: Torsional Geometric Generation of Molecular 3D Conformer Ensembles

Octavian-Eugen Ganea, Lagnajit Pattanaik외 5명|arXiv (Cornell University)|2021. 06. 08.

Machine Learning in Materials Science참고 문헌 51인용 수 47

한 줄 요약

GeoMol은 부분 구조와 비틀림 각도를 예측하여 분자 그래프로부터 다양한 저에너지 3D 구성체(콘포머) 집합을 생성하는 엔드투엔드 SE(3)-불변 모델로, 다양성을 위한 최적 운송(OT) 기반 손실을 활용한다.

ABSTRACT

Prediction of a molecule's 3D conformer ensemble from the molecular graph holds a key role in areas of cheminformatics and drug discovery. Existing generative models have several drawbacks including lack of modeling important molecular geometry elements (e.g. torsion angles), separate optimization stages prone to error accumulation, and the need for structure fine-tuning based on approximate classical force-fields or computationally expensive methods such as metadynamics with approximate quantum mechanics calculations at each geometry. We propose GeoMol--an end-to-end, non-autoregressive and SE(3)-invariant machine learning approach to generate distributions of low-energy molecular 3D conformers. Leveraging the power of message passing neural networks (MPNNs) to capture local and global graph information, we predict local atomic 3D structures and torsion angles, avoiding unnecessary over-parameterization of the geometric degrees of freedom (e.g. one angle per non-terminal bond). Such local predictions suffice both for the training loss computation, as well as for the full deterministic conformer assembly (at test time). We devise a non-adversarial optimal transport based loss function to promote diverse conformer generation. GeoMol predominantly outperforms popular open-source, commercial, or state-of-the-art machine learning (ML) models, while achieving significant speed-ups. We expect such differentiable 3D structure generators to significantly impact molecular modeling and related applications.

연구 동기 및 목표

• 분자 그래프로부터 소분자의 저에너지 3D 콘포머(구성체) 집합을 예측한다.
• 과다 매개화 없이 중요한 기하 요소(국소 3D 구조와 비틀림 각도)를 모델링한다.
• SE(3) 불변성을 가지는 엔드투-엔드 비자기회귀 생성을 가능하게 한다.
• 적대적 학습 없이 OT 기반 손실로 다양한 콘포머 집합을 촉진한다.
• 비싼 힘장 파인튜닝에 의존하지 않고 빠른 콘포머 생성을 달성한다.

제안 방법

• 분자를 그래프로 표현하고 MPNN으로 원자 임베딩을 계산한다.
• 비말단 원자에 대해 연결 거리와 각도를 포함한 로컬 3D 구조(LS)를 순열 등가적으로 예측한다.
• 고전적인 SE(3)-불변 형식으로 각 결합당 단일 비틀림 각을 예측하여 인접 LS를 조립한다.
• 링 보정 및 방향성 부피를 통한 입체 중심 처리로 테스트 시 결정적으로 전체 콘포머를 조립한다.
• 다양성을 위해 생성된 콘포머를 실제 정답 콘포머에 매칭하는 비대립적(비적대적) OT 기반 손실로 학습한다.
• 가변 수의 실제 콘포머를 처리하고 저에너지 상태의 커버리지를 촉진하기 위해 OT 기반 앙상블 손실을 사용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 비자기회귀의 SE(3)-불변 ML 모델이 분자 그래프로부터 대표적인 저에너지 3D 콘포머 집합을 생성할 수 있는가?
• RQ2 로컬 기하 예측(비틀림 및 로컬 구조)을 어떻게 결합하여 전체 3D 콘포머를 결정적으로 조립할 수 있는가?
• RQ3 적대적 학습 없이 OT 손실이 다양한 콘포머 생성을 촉진할 수 있는가?
• RQ4 명시적 키레이럴 처리와 링 보정이 콘포머 정확도와 다양성에 미치는 영향은 무엇인가?

주요 결과

• GeoMol은 GEOM-QM9 및 GEOM-DRUGS 벤치마크에서 일반적인 ML 및 오픈소스/상용 기반선보다 자주 더 우수한 성능을 보인다.
• GeoMol은 비싼 힘장 미세조정 없이도 경쟁력 있는 품질을 달성한다.
• GeoMol은 약물유사 분자에서 콘포머를 수초 만에 생성하며 ETKDG/RDKit과 같은 기준선보다 훨씬 빠르다.
• OT 기반 손실은 생성된 콘포머를 정답 콘포머와 매칭하여 대립 학습 없이도 다양한 콘포머 집합을 가능하게 한다.
• 방향성 부피를 통한 명시적 키레이럴 처리로 엔안티오머 정확도가 향상된다.
• 각 결합당 단일 비틀림 각과 로컬 구조 예측은 재구성 정확도를 유지하면서 과다 매개화를 줄인다.