[논문 리뷰] Global Epigenetic State Network Governs Cellular Pluripotent Reprogramming and Transdifferentiation

Ping Wang, Chaoming Song외 3명|arXiv (Cornell University)|2012. 09. 20.

Pluripotent Stem Cells Research참고 문헌 26인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 동일한 게놈을 가진 세포가 에피제네틱 조절을 통해 어떻게 다양한 표현형을 취하고 유지하는지를 설명하기 위해 전역적 에피제네틱 상태 네트워크 모델을 제안한다. 이 모델은 에피제네틱 지형을 예측 가능한 수학적 프레임워크로 변환하며, 세포 재프로그래밍 및 전분화를 설명한다. 섬유아세포에서 심장근세포로의 재프로그래밍에 이 모델을 적용한 결과, 유도만능줄기세포를 거쳐가는 경로, 심장전구세포를 거쳐가는 경로, 직접 전분화를 거쳐가는 세 가지의 별개의 경로가 밝혀졌으며, 이는 실험적 증거에 의해 뒷받침된다. 이는 세포 형질 전환의 시스템 수준 이해를 제공한다.

ABSTRACT

How do mammalian cells that share the same genome exist in notably distinct phenotypes, exhibiting differences in morphology, gene expression patterns, and epigenetic chromatin statuses? Furthermore how do cells of different phenotypes differentiate reproducibly from a single fertilized egg? These fundamental questions are closely related to a deeply rooted paradigm in developmental biology that cell differentiation is irreversible. Yet, recently a growing body of research suggests the possibility of cell reprogramming, which offers the potential for us to convert one type of cell into another. Despite the significance of quantitative understandings of cell reprogramming, theoretical efforts often suffer from the complexity of large circuits maintaining cell phenotypes coupled at many different epigenetic and gene regulation levels. To capture the global architecture of cell phenotypes, we propose an "epigenetic state network" approach that translates the classical concept of an epigenetic landscape into a simple-yet-predictive mathematical model. As a testing case, we apply the approach to the reprogramming of fibroblasts (FB) to cardiomyocytes (CM). The epigenetic state network for this case predicts three major pathways of reprogramming. One pathway goes by way of induced pluripotent stem cells (iPSC) and continues on to the normal pathway of cardiomyocyte differentiation. The other two pathways involve transdifferentiation (TD) either indirectly through cardiac progenitor (CP) cells or directly from fibroblast to cardiomyocyte. Numerous experimental observations support the predicted states and pathways.

연구 동기 및 목표

• 동일한 게놈을 가진 세포가 에피제네틱 조절을 통해 어떻게 다양한 표현형을 취하고 유지하는지를 설명하는 기본 생물학적 질문을 다루기 위해.
• 세포 분화가 불가역적이라는 오랜 전제를 뒤집기 위해, 역행 가능한 재프로그래밍 과정을 모델링하기 위해.
• 에피제네틱 및 유전자 조절 네트워크의 전역적 구조를 포괄하는 예측 가능한 수학적 모델을 개발하기 위해.
• 섬유아세포를 심장근세포로 재프로그래밍하는 데 있어 별개의 분자적 경로를 규명하고 검증하기 위해.
• 발생 및 재생의학 분야에서 에피제네틱 역학과 세포 형질 전환을 통합하는 이론적 프레임워크를 제공하기 위해.

제안 방법

• 연구는 세포 표현형을 에피제네틱 및 유전자 발현 상태 기반으로 네트워크의 노드로 매핑함으로써 전역적 에피제네틱 상태 네트워크를 구축한다.
• 모델은 역학적 시스템 접근법을 사용하여 세포 상태 간의 전이를 시뮬레이션하며, 에피제네틱 지형을 잠재 에너지 표면으로 간주한다.
• 세포 형질 전환은 네트워크를 따라 이동하는 궤적을 통해 모델링되며, 안정된 표현형인 섬유아세포, 심장근세포, 또는 심장전구세포를 나타내는 애트랙터로 표현된다.
• 실험 데이터를 사용하여 네트워크의 매개변수를 설정하며, 이는 섬유아세포와 심장근세포의 유전자 발현 및 에피제네틱 마크에 관한 데이터를 포함한다.
• 네트워크 분 析를 통해 세 가지 주요 재프로그래밍 경로가 예측된다: iPS 세포를 거쳐가는 경로, 심장전구세포를 거쳐가는 경로, 직접 전분화 경로.
• 모델의 예측은 중간 세포 상태 및 유전자 발현 역학에 대한 기존 실험 관찰 결과와 일치함을 검증한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 공통된 게놈을 가진 체세포에서 세포 형질 전환의 전역적 구조 원리가 무엇인가?
• RQ2 에피제네틱 지형을 세포 재프로그래밍의 예측 가능한 수학적 모델로 형식화할 수 있는가?
• RQ3 섬유아세포가 심장근세포로 재프로그래밍되는 데 있어 별개의 분자적 경로는 무엇인가?
• RQ4 다시 만능 상태로 되돌아가지 않고도 전분화가 일어날 수 있는가? 이 과정에 관여하는 중간 상태는 무엇인가?
• RQ5 에피제네틱 및 유전자 조절 네트워크는 세포 표현형의 안정성과 가역성을 어떻게 공동으로 조절하는가?

주요 결과

• 에피제네틱 상태 네트워크 모델은 섬유아세포에서 심장근세포로의 재프로그래밍을 위한 세 가지 별개의 경로를 성공적으로 예측한다: 유도만능줄기세포를 거쳐가는 경로, 심장전구세포를 거쳐가는 경로, 직접 전분화 경로.
• 모델은 실험 관찰과 일치하는 핵심 노드로 심장전구세포 및 iPS 세포와 같은 중간 세포 상태를 규명한다.
• 예측된 경로는 재프로그래밍 과정 중 선별적 마커의 일시적 발현을 보여주는 기존 실험 데이터에 의해 지지된다.
• 네트워크 프레임워크는 세포 형질 전환이 고차원의 에피제네틱 상태 공간에서 애트랙터 역학에 의해 지배됨을 드러낸다.
• 모델은 만능세포 재프로그래밍과 직접 전분화를 통합적인 시스템 수준의 설명으로 제공하며, 공통된 조절 논리를 시사한다.
• 이 연구는 에피제네틱 상태 네트워크가 재생의학 및 합성생물학 응용 분야에서 예측 도구로 활용될 수 있음을 입증한다.