[논문 리뷰] Granger causal inference on DAGs identifies genomic loci regulating transcription

Rohit Singh, Alexander P. Wu외 1명|arXiv (Cornell University)|2022. 10. 18.

Single-cell and spatial transcriptomics인용 수 5

한 줄 요약

GrID-Net는 단일세포 다중오미크스 데이터에서 시간적 인과관계를 추론하기 위해 방향성 있는 비순환 그래프(DAGs)로 그랜저 인과관계를 확장한 그래프 신경망 프레임워크이다. 허위시간 순서의 세포 경로를 모델링함으로써, 염색체 접근성의 Granger 인과관계에 의해 유전자 발현이 조절되는 게놈 위치를 식별하며, 이는 기존 방법보다 최대 71% 높은 일致도를 달성한다.

ABSTRACT

When a dynamical system can be modeled as a sequence of observations, Granger causality is a powerful approach for detecting predictive interactions between its variables. However, traditional Granger causal inference has limited utility in domains where the dynamics need to be represented as directed acyclic graphs (DAGs) rather than as a linear sequence, such as with cell differentiation trajectories. Here, we present GrID-Net, a framework based on graph neural networks with lagged message passing for Granger causal inference on DAG-structured systems. Our motivating application is the analysis of single-cell multimodal data to identify genomic loci that mediate the regulation of specific genes. To our knowledge, GrID-Net is the first single-cell analysis tool that accounts for the temporal lag between a genomic locus becoming accessible and its downstream effect on a target gene's expression. We applied GrID-Net on multimodal single-cell assays that profile chromatin accessibility (ATAC-seq) and gene expression (RNA-seq) in the same cell and show that it dramatically outperforms existing methods for inferring regulatory locus-gene links, achieving up to 71% greater agreement with independent population genetics-based estimates. By extending Granger causality to DAG-structured dynamical systems, our work unlocks new domains for causal analyses and, more specifically, opens a path towards elucidating gene regulatory interactions relevant to cellular differentiation and complex human diseases at unprecedented scale and resolution.

연구 동기 및 목표

• DAG로 표현된 동적 시스템에 대한 인과 추론 방법의 부족을 해결하기 위해.
• 염색체 접근성과 전사 간 시간 지연을 모델링하여 비코딩 게놈 위치가 유전자 발현을 인과적으로 조절하는지를 식별하기 위해.
• 단일세포 다중모드 데이터를 활용하여 기존 최고 수준의 방법을 초월해 피크-유전자 연결 예측 정확도를 향상시키기 위해.
• 발달 및 질병에서 유전자 조절 네트워크의 스케일업 가능하고 고해상도의 인과 추론을 가능하게 하기 위해.

제안 방법

• GrID-Net는 허위시간 순서를 나타내는 DAG 간선을 따라 역행 정보를 누적하기 위해 지연된 메시지 전파를 사용하는 그래프 신경망을 사용한다.
• 목표 노드의 조상 노드 값이 그 자체의 역사보다 목표 노드 값을 더 잘 예측할 수 있는지 테스트하여 DAG에서 그랜저 인과관계를 수립한다.
• 비선형 및 장거리 인과적 의존성을 탐지할 수 있도록 엔드 투 엔드 학습이 가능한 미분 가능 손실 함수를 통합한다.
• 단일세포 경로를 k-NN 그래프로 모델링하고, 허위시간 분석을 통해 간선 방향을 유도함으로써 분화 경로의 분기에서 시간 순서를 부여한다.
• ATAC-seq와 RNA-seq에서 유래한 다중모드 단일세포 데이터를 활용하여 염색체 접근성과 유전자 발현 간의 인과적 연결을 추론한다.
• GrID-Net는 DAG에서 목표 세포의 조상의 염색체 접근성을 기반으로 유전자 발현을 예측하도록 훈련되며, 지연된 신호에 대해 학습된 어텐션을 적용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 부분적인 시간 순서가 있는 시스템, 즉 선형 시계열이 아닌 DAG로 표현된 시스템에 그랜저 인과관계를 의미 있게 확장할 수 있는가?
• RQ2 DAG 기반의 딥 러닝 프레임워크가 비코딩 게놈 위치와 유전자 발현 간 생물학적으로 의미 있는 시간 지연 조절 상호작용을 탐지할 수 있는가?
• RQ3 독립적인 생물학적 검증을 통해 GrID-Net의 피크-유전자 연결 예측 성능은 기존 방법과 비교해 어떻게 되는가?
• RQ4 GrID-Net이 우선시한 조절 피크 중 얼마나 많은 비율이 알려진 전사 인자 결합 부위와 겹치는가?
• RQ5 모델 아키텍처가 접근성과 발현 간 더 긴 시간 지연을 가지는 원거리 조절 요소를 탐지할 수 있는가?

주요 결과

• GrID-Net는 기존 방법보다 독립적인 인구 유전학 기반의 조절 연결 추정치와 최대 71% 더 높은 일致도를 달성했다.
• 이 방법은 최고 우선순위 피크 중 86.2%가 한 데이터셋에서 알려진 전사 인자 결합 부위와 겹쳤으며, 최고 수준의 도구보다 기능적 조절 피크 식별에서 뚜렷한 승리를 거두었다.
• GrID-Net은 SNARE-seq 데이터셋에서 최고 우선순위 피크-유전자 쌍 1,275개를 탐지하여 다른 방법보다 훨씬 높았으며, 세 데이터셋 전반에서 TF 결합 부위에 강력한 풍부도를 보였다.
• 더 많은 GNN 레이어(L이 클수록)를 가진 아키텍처는 최고의 히트에서 원거리 피크-유전자 쌍의 비율이 더 높았으며, 이는 모델이 더 긴 시간 지연을 포착하고 있음을 확인한다.
• GrID-Net이 우선순위 히트 중 ChIP-seq 기반 TF 결합 부위와 겹치는 비율이 다른 방법보다 항상 높았으며, 이는 기능적 관련성 향상을 의미한다.
• GrID-Net는 세 가지 서로 다른 단일세포 다중모드 데이터셋에서 뚜렷한 성능 향상을 보이며, 상관관계 및 겹침 지표 모두에서 일관된 성능 향상을 보였다.