[논문 리뷰] Graph-theoretic analysis of multistationarity using degree theory

Carsten Conradi, Maya Mincheva|arXiv (Cornell University)|2014. 11. 11.

Gene Regulatory Network Analysis참고 문헌 15인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 질량작용 속도 법칙을 갖는 보존 생화학적 메커니즘에서 다상성의 가능성을 도 이론을 활용한 그래프 이론적 방법을 개발한다. 유한한 종 농도와 보존 관계의 존재를 활용하여, 다상성이 발생할 수 있는 것은 스토이히오메트릭 행렬의 질량 등급과 동일한 순서를 갖는 임계 조각이 존재할 경우에 국한됨을 규명한다. 또한 다중 정규 평형점이 존재할 경우, 수준 집합 내 평형점의 수가 항상 홀수임을 증명한다.

ABSTRACT

Biochemical mechanisms with mass action kinetics are often modeled by systems of polynomial differential equations (DE). Determining directly if the DE system has multiple equilibria (multistationarity) is difficult for realistic systems, since they are large, nonlinear and contain many unknown parameters. Mass action biochemical mechanisms can be represented by a directed bipartite graph with species and reaction nodes. Graph-theoretic methods can then be used to assess the potential of a given biochemical mechanism for multistationarity by identifying structures in the bipartite graph referred to as critical fragments. In this article we present a graph-theoretic method for conservative biochemical mechanisms characterized by bounded species concentrations, which makes the use of degree theory arguments possible. We illustrate the results with an example of a MAPK network.

연구 동기 및 목표

• 알려지지 않은 속도 상수와 보존 관계를 갖는 대규모 비선형 생화학적 시스템에서 다상성을 판단하는 데 도전하는 것.
• 종 농도가 유한한 보존 시스템에서 도 이론을 활용한 그래프 이론적 방법을 개발하는 것.
• 다양한 양의 평형점이 존재하기 위한 필수 구조 조건—특히 스토이히오메트릭 행렬의 질량 등급과 동일한 순서를 갖는 임계 조각—을 규명하는 것.
• 복잡한 네트워크(예: MAPK 캐스케이드)에서 다상성 가능성 평가를 위한 계산적으로 실현 가능한 프레임워크를 제공하는 것.
• 그래프 이론적 분석과 도 이론을 통합하여 보존 법칙으로 정의된 수준 집합 내에서 다중 평형점이 존재할 수 있는 조건을 규명하는 것.

제안 방법

• 질량작용 속도 법칙을 갖는 생화학적 메커니즘을 종과 반응 노드로 구성된 방향성 이분 그래프로 표현한다.
• 보존 관계를 사용하여 궤도가 항상 포함되는 약한 수준 집합(ω_c₀)을 정의함으로써 종 농도의 유한성을 확보한다.
• 각 수준 집합 내 평형점의 수를 분석하기 위해 도 이론을 적용하며, 다중 평형점이 존재할 경우 정규 평형점의 수가 홀수임을 활용한다.
• 이분 그래프 내 임계 조각을 정의하며, 이는 수준 집합에서 자코비안 행렬의 행렬식에 포함된 항들과 관련된 구조적 구성 요소이다.
• 다상성의 필요 조건을 수립: 스토이히오메트릭 행렬의 질량 등급과 동일한 순서를 갖는 임계 조각이 존재해야 한다.
• 대규모 네트워크(예: MAPK 네트워크)에서 요구되는 순서의 임계 조각을 열거하기 위해 GraTeLPy 소프트웨어 패키지를 활용한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 이분 그래프에서 어떤 구조적 조건이 질량작용 속도 법칙을 갖는 보존 생화학적 메커니즘이 다상성을 나타내는가?
• RQ2 보존 관계의 존재가 도 이론을 활용한 평형점 수 분석에 미치는 영향은 무엇인가?
• RQ3 스토이히오메트릭 행렬의 질량 등급과 동일한 순서를 갖는 임계 조각이 다중 평형점의 가능성을 규명하는 데 어떤 역할을 하는가?
• RQ4 도 이론을 그래프 이론적 방법과 효과적으로 융합하여 대규모 비선형 시스템을 풀지 않고도 다상성을 추론할 수 있는가?
• RQ5 단일 층 MAPK 네트워크에서 순서 6의 임계 조각은 무엇이 있으며, 다중 평형점의 가능성을 뒷받침하는가?

주요 결과

• 보존 시스템에서 다상성이 발생하기 위해서는 스토이히오메트릭 행렬의 질량 등급과 동일한 순서를 갖는 임계 조각이 존재하는 것이 필수 조건이다 (MAPK 네트워크의 경우 r = 6).
• MAPK 네트워크의 단일 층에서 GraTeLPy 패키지를 사용하여 순서 6의 임계 조각 9개를 식별하였으며, 이는 다상성 가능성을 시사한다.
• 다중 평형점이 존재할 경우, 수준 집합 내 정규 평형점의 수는 항상 홀수이며, 이는 유한한 시스템에서 도 이론을 적용했기 때문이다.
• 수준 집합 ω_c₀에는 경계 평형점이 존재하지 않아, 내부에 존재하는 모든 평형점은 양이며 생물학적으로 의미 있는 값이다.
• 매개변수 값(속도 상수 및 총 농도)이 존재하여 MAPK 모델이 세 개의 평형점을 갖는 것으로 확인되었으며, 이는 도 이론과 이전 수치 연구 결과와 일치한다.
• 보존 시스템에서 다상성의 그래프 이론적 조건은 비보존 시스템과 동일한 구조를 갖지만, 도 이론의 적용으로 보존 케이스에서는 더 강력한 결론을 이끌 수 있다.