[논문 리뷰] GraphVF: Controllable Protein-Specific 3D Molecule Generation with Variational Flow

Fang Sun, Zhihao Zhan외 3명|arXiv (Cornell University)|2023. 02. 23.

Cell Image Analysis Techniques인용 수 4

한 줄 요약

GraphVF는 2D 분자 구조와 3D 단백질 틈새 기하학을 통합하여 제어 가능하고 단백질 특화된 3D 분자 생성을 가능하게 하는 변동형 흐름 기반 생성 모델이다. 원하는 부분 구조와 물리화학적 성질을 학습 가능한 사전 분포에 인코딩하여 유사도와 결합 친화도에서 최신 기술을 초월하는 성능을 달성하며, 생성된 리간드에 대한 정밀한 제어를 가능하게 한다.

ABSTRACT

Designing molecules that bind to specific target proteins is a fundamental task in drug discovery. Recent models leverage geometric constraints to generate ligand molecules that bind cohesively with specific protein pockets. However, these models cannot effectively generate 3D molecules with 2D skeletal curtailments and property constraints, which are pivotal to drug potency and development. To tackle this challenge, we propose GraphVF, a variational flow-based framework that combines 2D topology and 3D geometry, for controllable generation of binding 3D molecules. Empirically, our method achieves state-of-the-art binding affinity and realistic sub-structural layouts for protein-specific generation. In particular, GraphVF represents the first controllable geometry-aware, protein-specific molecule generation method, which can generate binding 3D molecules with tailored sub-structures and physio-chemical properties. Our code is available at https://github.com/Franco-Solis/GraphVF-code.

연구 동기 및 목표

• 기존의 3D 단백질 특화 분자 생성 모델에서 2D 약리학적 패턴 강제 적용의 부족을 해결하기 위해.
• 더 나은 약물 유사성과 ADME 프로필을 확보하기 위해 맞춤형 부분 구조와 물리화학적 성질을 갖춘 3D 리간드의 제어 가능한 생성을 가능하게 하기 위해.
• 더 높은 결합 자세 정확도를 확보하기 위해 통합된 생성 프레임워크 내에서 2D 구조적 제약 조건과 3D 기하학적 모델링을 융합하기 위해.
• 탄소 구조와 성질에 대한 민첩하고 사용자 정의 가능한 제약 조건을 허용하는 VAE 스타일 인터페이스를 개발하기 위해.
• 변동형 흐름 기반 모델링을 통해 2D 구조와 3D 기하학을 통합함으로써 신약 설계에서 결합 친화도와 구조적 정밀도가 향상됨을 입증하기 위해.

제안 방법

• GraphVF는 단백질 결합 틈새에 조건부로 단순한 사전 분포를 복잡한 3D 리간드 분자 분포로 변환하는 변동형 흐름 모델을 사용한다.
• 사전 분포는 학습 가능한 잠재 표현 $\mathcal{N}(\bm{\mu}_\rho, \bm{\Sigma}_\rho)$ 를 통해 구조화되며, 여기서 $\bm{\mu}_\rho$ 와 $\bm{\Sigma}_\rho$ 는 원하는 부분 구조나 성질을 포함한 기준 분자에서 유도된다.
• 2D 분자 구조는 약리학적 패턴과 부분 구조 의미를 캡처하는 트리 기반 인코더를 통해 인코딩된다.
• 3D 기하학적 제약 조건은 등방성 3D 그래프 신경망을 사용하여 단백질 결합 틈새를 처리하고 리간드 배치를 안내한다.
• 보조 모델(DimeNet)이 양자역학적 성질(예: HOMO, 에너지)을 예측하여 최적화를 지원하고, 베이지안 최적화를 통해 원하는 성질을 갖는 최적의 잠재 코드를 찾는다.
• 정규화 흐름을 사용하여 사전에서 분자 공간으로의 가역적이고 미분 가능한 변환을 모델링함으로써 정확한 우도 계산과 효율적인 샘플링을 가능하게 한다.

Figure 1 . Overview of the GraphVF variational flow workflow. GraphVF autoregressively samples from the variational distribution (bottom right) to generate the atoms and bonds of the drug ligand at the binding site using flow transformation (left column). The flow function is parameterized by the 3D

실험 결과

연구 질문

• RQ1 생성 모델이 높은 결합 친화도를 유지하면서도 3D 단백질 결합 리간드에 특정 2D 부분 구조를 효과적으로 강제 적용할 수 있는가?
• RQ2 모델이 HOMO 에너지 및 자유 에너지와 같은 원하는 물리화학적 성질을 갖춘 분자 생성을 제어할 수 있는가?
• RQ3 변동형 흐름을 통해 2D 구조와 3D 기하학을 통합함으로써 기존 방법보다 더 현실적이고 약물 유사성이 높은 분자 구조를 도출할 수 있는가?
• RQ4 모델은 목표 단백질 틈새에 더 높은 결합 친화도를 갖는 새로운, 합성 가능성이 높은 리간드를 생성할 수 있는가?
• RQ5 VAE 스타일의 잠재 공간 인터페이스는 제어 가능한 방식으로 맞춤형 구조적 및 성질 제약 조건을 적용하는 데 효과적인가?

주요 결과

• GraphVF는 벤치마크 데이터셋에서 GraphBP와 Pocket2Mol을 능가하는 최신 기술 수준의 결합 친화도 성능을 달성한다.
• 알켄일 부분 구조 생성에서 GraphVF는 잠재 $\rho$ 를 사용해 93.0%의 성공률를 기록하며, GraphBP(76%)와 Pocket2Mol(41.8%)을 압도적으로 뛰어넘는다.
• 이민 부분 구조 생성에서 GraphVF는 잠재 $\rho$ 를 사용해 83.5%의 성공률를 기록하며, Pocket2Mol(51.7%)과 비교해 유의미하게 높다. GraphBP는 5.5%에 그친다.
• 6개 원자로 이루어진 산소 포함 고리 생성에서 GraphVF는 잠재 $\rho$ 를 사용해 86.5%의 생성 비율을 기록하며, Pocket2Mol(14.3%)과 GraphBP(4.7%)를 뛰어넘는다.
• 기준 모델 대비 GraphVF는 내부 에너지($U$)와 자유 에너지($G$)가 높은 분자를 생성하며, 각각 -202.31 eV와 -183.01 eV를 기록하여 양자 성질에 대한 더 나은 제어를 가능하게 한다.
• 2D 약리학적 패턴을 3D 생성에 통합함으로써 더 현실적인 부분 구조 분포와 향상된 결합 자세 정확도가 달성됨을 입증했다.

Figure 2 . Overall controllability of different models across three different molecule generation tasks.