[논문 리뷰] gRNAde: Geometric Deep Learning for 3D RNA inverse design

Chaitanya K. Joshi, Arian R. Jamasb외 6명|arXiv (Cornell University)|2023. 05. 24.

RNA and protein synthesis mechanisms인용 수 7

한 줄 요약

gRNAde는 다중 3D 백본 구성을 조건으로 RNA 서열을 설계하기 위해 기하학적 멀티그래프 신경망을 사용하여 다상 RNA 설계의 native 서열 회복을 개선한다.

ABSTRACT

Computational RNA design tasks are often posed as inverse problems, where sequences are designed based on adopting a single desired secondary structure without considering 3D conformational diversity. We introduce gRNAde, a geometric RNA design pipeline operating on 3D RNA backbones to design sequences that explicitly account for structure and dynamics. gRNAde uses a multi-state Graph Neural Network and autoregressive decoding to generates candidate RNA sequences conditioned on one or more 3D backbone structures where the identities of the bases are unknown. On a single-state fixed backbone re-design benchmark of 14 RNA structures from the PDB identified by Das et al. (2010), gRNAde obtains higher native sequence recovery rates (56% on average) compared to Rosetta (45% on average), taking under a second to produce designs compared to the reported hours for Rosetta. We further demonstrate the utility of gRNAde on a new benchmark of multi-state design for structurally flexible RNAs, as well as zero-shot ranking of mutational fitness landscapes in a retrospective analysis of a recent ribozyme. Experimental wet lab validation on 10 different structured RNA backbones finds that gRNAde has a success rate of 50% at designing pseudoknotted RNA structures, a significant advance over 35% for Rosetta. Open source code and tutorials are available at: https://github.com/chaitjo/geometric-rna-design

연구 동기 및 목표

• RNA 설계에서 단일 상태 설계보다 구부러짐 유연성을 고려하도록 동기 부여한다.
• 다상 RNA 역설계를 위한 기하학적 멀티그래프 신경망 파이프라인(gRNAde)을 도입한다.
• 특성적으로 다양한 RNA 구조를 포함한 대규모 3D RNA 설계 데이터셋에서 native 서열 회복이 향상됨을 시연한다.
• 다중 상태 RNA 설계 연구를 가능케 하는 데이터셋과 벤치마크를 제공한다.

제안 방법

• RNA 백본을 각 뉴클레오타이드별로 P, C4’, 및 N1/N9 좌표를 가진 거친 그래프 3-비드로 표현한다.
• 각 RNA 백본 구성에 대해 독립적인 기하학적 그래프를 구성하고 이를 기하학적 멀티그래프로 합친다.
• 구조 순서에 등가인 변환 가능한 컨포머 순서 보정을 갖는 다 Graph Neural Network 인코더를 적용한다.
• 컨포머 순서 불변의 Deep Set 풀링으로 여러 컨포메이션에 걸쳐 풀링해 각 뉴클레오타이드에 대한 단일 표현을 얻는다.
• 다중 상태 표현에 조건화된 오토회귀 GVP-GNN 디코더를 사용해 각 위치의 뉴클레오타이드를 예측한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다중 백본 컨포메이션을 포함하는 것이 단일 상태 설계에 비해 native 서열 회복을 개선하는가?
• RQ2 설계 시 사용되는 컨포메이션의 수(k)에 따라 성능은 어떻게 달라지는가?
• RQ3 가변 개수의 컨포메이션과 생물학적으로 다양한 RNA 엔세이블을 모델이 다룰 수 있는가?
• RQ4 구조적으로 다양한 RNA(예: aptamer) 사례 연구에서 다중 상태 설계가 더 신뢰할 수 있는가?

주요 결과

• gRNAde를 이용한 다상 설계는 단일 상태 기준선 대비 여러 데이터 분할에 걸쳐 native 서열 회복을 일관되게 향상시킨다.
• 다중 컨포메이션을 입력으로 사용할 때 다상 설계 및 구조적으로 다양한 RNA에서 서열 회복이 특히 향상된다.
• 테오필린 aptamer 백본에 대한 사례 연구에서 단일 상태 모델은 컨포머 선택으로 인해 신뢰성이 떨어질 수 있는 반면, gRNAde는 다중 상태를 고려하여 보다 일관된 서열을 제공한다.
• 다중 상태 아키텍처는 파라미터 수를 증가시키지 않고도 구조적 다양성을 캡처할 수 있으며, 이 접근법은 대규모 3D RNA 설계 데이터셋에서 검증된다.