[논문 리뷰] Hematopoietic cancers and Nup98 fusions: determining common mechanisms of malignancy

Juliana S. Capitanio, Richard W. Wozniak|arXiv (Cornell University)|2014. 01. 01.

Genomics and Chromatin DynamicsBiochemistry, Genetics and Molecular Biology참고 문헌 55인용 수 1

한 줄 요약

이 논문은 Nup98 퓨전 단백질이 혈액줄기세포에서 비정상적인 전사 조절자로 작용하여 배아 발달, 면역 기능 및 염색체 구조 조절과 관련된 유전자들의 이상 조절을 통해 백혈병 발생을 유도하는 방식을 조사한다. 공개된 마이크로어레이 데이터를 분석함으로써, 여러 퓨전 단백질이 공통적으로 이용하는 전사 인자 네트워크를 규명하여 Nup98 관련 악성 종양의 공통 분자 기전을 드러낸다.

ABSTRACT

Abstract: Chromosomal aberrations are very frequent in leukemias and several recurring mutations capable of malignant transformation have been described. These mutations usually occur in hematopoietic stem cells (HSC), transforming them into leukemia stem cells. NUP98 gene translocations are an example of such chromosomal aberrations; these translocations produce a fusion protein containing the N-terminal portion of Nup98 and the C-terminal of a fusion partner. Over 75% of Nup98 fusions can interact with chromatin, and lead to changes in gene expression. Therefore, I hypothesize that nup98 fusions act as rogue transcriptional regulators in the cell. Collecting previously published gene expression data (microarray) from HSCs expressing Nup98 fusions, we can generate data to corroborate this hypothesis. Several different fusions affect the expression of similar genes; these are involved in a few biological processes in the cell: embryonic development, immune system formation and chromatin organization. Deregulated genes also present similar transcription factor binding sites in their regulatory regions. These putative regulatory transcription factors are highly interconnected through protein-protein interactions and transcriptional regulation among themselves, and they have important roles in cell cycle regulation, embryonic development, hematopoiesis, apoptosis and chromatin modification.

연구 동기 및 목표

• Nup98 퓨전 단백질이 혈액세포 악성 종양을 유도하는 공통 분자 기작을 규명하는 것.
• Nup98 퓨전 단백질이 유전자 발현 프로그램을 변화시켜 오로지 전사 조절자로 기능하는지 조사하는 것.
• 다양한 Nup98 퓨전 변종 간에 공통되는 하류 타겟 유전자 및 조절 네트워크를 식별하는 것.
• Nup98 퓨전 발현 세포에서 이상 조절된 유전자 프로모터에 결합한 전사 인자 간의 기능적 상호연결성을 탐색하는 것.
• Nup98 퓨전 단백질의 염색체 결합 능력과 백혈병 줄기세포에서 암유전자 전사 프로그램 활성화 간의 연관성을 연결하는 것.

제안 방법

• Nup98 퓨전 단백질을 발현하는 혈액줄기세포에서 공개된 마이크로어레이 유전자 발현 데이터 분석.
• 여러 Nup98 퓨전 모델 간의 차별적 발현 유전자를 확인하여 공통 전사 서명을 탐지.
• 이상 조절된 유전자에 대한 기능적 풍부도 분석을 통해 과도하게 표현된 생물학적 과정을 규명.
• 계산 기반 모티프 분석을 이용해 공통 타겟 유전자 조절 영역 내 전사 인자 결합 부위 예측.
• 후보 전사 인자 간 단백질-단백질 상호작용 및 전사 조절 네트워크 구축.
• 유전자 발현, 전사 인자 결합, 네트워크 구조를 통합하여 핵심 조절 회로 추론.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 다양한 퓨전 변종에서 Nup98 퓨전 단백질이 일관되게 동일한 타겟 유전자 집단의 발현을 변화시키는가?
• RQ2 Nup98 퓨전에 의해 유도된 전사 변화로 인해 가장 심각하게 이상 조절되는 생물학적 과정은 무엇인가?
• RQ3 이상 조절된 유전자 조절 영역에 공통된 전사 인자 결합 모티프가 존재하는가? 이는 조절의 공통성에 대한 단서가 되는가?
• RQ4 후보 전사 인자들이 조절 네트워크에서 얼마나 상호연결되어 있으며, 핵심 암성 모듈을 형성하는가?
• RQ5 Nup98 퓨전 단백질의 염색체 결합 능력이 발달 및 혈액세포 발생 전사 프로그램 활성화와 어느 정도 관련이 있는가?

주요 결과

• 75% 이상의 Nup98 퓨전 단백질이 염색체에 결합함을 확인하여, 전사 조절에 직접적인 영향을 미칠 수 있는 광범위한 능력을 지니고 있음을 시사한다.
• 일반적으로 이상 조절되는 유전자는 배아 발달, 면역계 형성, 염색체 구조 조절과 관련된 생물학적 과정에 풍부하게 분포되어 있다.
• 이상 조절된 유전자들은 조절 영역에서 일관된 전사 인자 결합 모티프를 공유하고 있어, 조절의 공통성에 기여하는 것으로 나타났다.
• 이들 조절 영역에 결합한 후보 전사 인자들은 단백질-단백질 상호작용과 전사 상호조절을 통해 매우 밀접하게 연결된 네트워크를 형성한다.
• 이들 전사 인자는 세포주기 조절, 혈액세포 발생, 세포 사멸, 염색체 수정과 같은 기능에서 중요한 역할을 하며, 이는 백혈병 발생과 연관된다.
• 여러 Nup98 퓨전 단백질이 동일한 전사 인자 및 타겟 유전자 집단에 집중하는 것으로 나타나, 공통된 암성 전사 회로가 존재함을 규명하였다.