[논문 리뷰] High-dimensional genome-wide association study and misspecified mixed model analysis

Jiming Jiang, Cong Li외 3명|arXiv (Cornell University)|2014. 04. 09.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 27인용 수 4

한 줄 요약

이 논문은 유전체 연관 분석(GWAS)에서 널리 사용되는 고차원 선형 혼합 모형(LMM)에서 모형 오스펙리피케이션 상황에서도 제한 최대우도(REML) 추정에 대한 이론적 근거를 제공한다. 실제로는 희박한 부분집합만 기여하는 바늘형질유전도를 가정함에도 불구하고, 저자들은 분산성분의 REML 추정량이 일致하고 $O_P(\sqrt{\log n/n})$ 속도로 수렴함을 증명하며, 점근적 정규성을 확보함으로써 실무에서 LMM 기반 기질유전도 추정의 강건성을 뒷받침한다.

ABSTRACT

We study behavior of the restricted maximum likelihood (REML) estimator under a misspecified linear mixed model (LMM) that has received much attention in recent gnome-wide association studies. The asymptotic analysis establishes consistency of the REML estimator of the variance of the errors in the LMM, and convergence in probability of the REML estimator of the variance of the random effects in the LMM to a certain limit, which is equal to the true variance of the random effects multiplied by the limiting proportion of the nonzero random effects present in the LMM. The aymptotic results also establish convergence rate (in probability) of the REML estimators as well as a result regarding convergence of the asymptotic conditional variance of the REML estimator. The asymptotic results are fully supported by the results of empirical studies, which include extensive simulation studies that compare the performance of the REML estimator (under the misspecified LMM) with other existing methods.

연구 동기 및 목표

• 고차원 유전체 연관 분석(GWAS)에서 선형 혼합 모형(LMM)의 광범위한 사용에 대한 이론적 근거를 제공하는 것.
• 진짜 모형이 희박하지만 모든 SNP를 무작위 효과로 포함하는 것으로 가정하는 LMM 상황에서 제한 최대우도(REML) 추정량의 점근적 행동을 조사하는 것.
• 표본 크기와 무작위 효과의 수가 모두 증가하는 고차원 점근적 기준에서 REML 추정량의 일치성, 수렴 속도, 점근적 분산 성질을 확립하는 것.
• 오스펙리피케이션된 혼합 모형 분석(MMMA)의 개념을 도입하고 고차원 환경에서의 점근적 성질을 체계화하는 것.

제안 방법

• 저자들은 표본 크기와 함께 무작위 효과의 수가 증가하는 고차원 LMM에서 REML 추정량의 점근적 성질을 분석한다.
• 무작위 행렬 이론(RMT)을 적용하여 분산성분, 특히 오차 분산과 무작위 효과 분산에 대한 REML 추정량의 점근적 분포를 도출한다.
• 진짜 모형이 희박한 상황(일부 SNP만 비영향을 가짐)이지만, 가정된 LMM는 모든 SNP를 무작위 효과로 간주하는 설정을 고려한다.
• 핵심 식은 오차 분산의 REML 추정량 $\hat{\sigma}_\epsilon^2$ 과 분산성분 비율 $\hat\gamma$ 의 점근적 행동을 포함하며, 마팅게일 및 트레이스 기반 추론을 통해 수렴 속도를 유도한다.
• 조건부 모멘트와 분산 분해를 사용하여 $\hat{\sigma}_\epsilon^2 - \sigma_{\epsilon 0}^2 = O_P(\sqrt{\log n/n})$ 과 $\hat{\gamma} - \gamma_* = O_P(\sqrt{\log n/n})$ 를 보이며, 여기서 $\gamma_*$ 는 비영향을 가진 무작위 효과의 비율의 점근적 한계이다.
• 이론적 결과는 REML 추정량이 다른 방법과 비교된 광범위한 시뮬레이션 연구를 통해 지지되며, 점근적 예측이 잘 맞는다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 모형 오스펙리피케이션 상황에서 모든 SNP를 무작위 효과로 간주하지만 실제로는 희박한 부분집합만 기여하는 상황에서 REML 추정량이 분산성분에 대해 여전히 일치하는가?
• RQ2 고차원 점근적 기준에서 오차 분산과 분산성분 비율의 REML 추정량의 수렴 속도는 무엇인가?
• RQ3 REML 추정량의 점근적 조건부 분산은 어떻게 행동하며, 유한 표본 성능과 일치하는가?
• RQ4 모형 오스펙리피케이션 상황에서도 고차원 GWAS에서 REML 기반 기질유전도 추정이 이론적으로 정당화될 수 있는가?
• RQ5 무작위 효과의 수와 표본 크기가 모두 무한대로 증가할 때 REML 추정량의 점근적 행동은 어떻게 되는가?

주요 결과

• 오차 분산의 REML 추정량은 모형 오스펙리피케이션 상황에서도 일치하며, 표본 크기가 증가함에 따라 진짜 값으로 확률 수렴한다.
• 무작위 효과 분산의 REML 추정량은 진짜 분산에 비해 비영향을 가진 무작위 효과의 비율의 점근적 한계값으로 확률 수렴한다.
• 모든 REML 추정량의 수렴 속도는 $O_P(\sqrt{\log n/n})$ 이며, 고차원성으로 인해 고전적인 $O_P(n^{-1/2})$ 속도보다 느리다.
• REML 추정량의 점근적 조건부 분산은 확률적으로 상수로 수렴하여 고차원 점근적 기준 하에서 추론의 타당성을 뒷받침한다.
• 시뮬레이션 연구는 이론적 예측을 확인하며, 다른 방법과 비교해 REML이 모형 오스펙리피케이션 상황에서도 강건하게 작동함을 보여준다.
• 결과는 LMM 기반 기질유전도 추정이 모형이 모든 SNP가 기여한다고 가정하더라도 여전히 이론적으로 타당함을 뒷받침하며, '결손 기질유전도' 역설에 대한 우려를 해소한다.