[논문 리뷰] How different are self and nonself?

Andreas Mayer, Jonathan M. Levine외 4명|arXiv (Cornell University)|2022. 12. 22.

Advanced Proteomics Techniques and Applications참고 문헌 3인용 수 5

한 줄 요약

이 논문은 자기 및 비자기 펩타이드가 통계적으로 유사하지만 시퀀스 공간에서 매우 비균일하다고 제안하며, 이로 인해 유한한 자기 펩타이드 집합에 과적합되는 바이오메커니즘으로 인해 면역 시스템이 자기와 거의 동일한 펩타이드—특히 아미노산 한 개가 다른 것들—을 표적으로 삼게 된다. 이는 암 신항원에 대한 강한 면역 반응과 근접 자기 펩타이드의 면역 우세성(immunodominance)을 설명한다.

ABSTRACT

Biological and artificial networks routinely make reliable distinctions between similar inputs, and the rules for making these distinctions are learned. In some ways, self/nonself discrimination in the immune system is similar, being both reliable and (partly) learned through thymic selection. In contrast to other examples, we show that the distributions of self and nonself peptides are nearly identical but strongly inhomogeneous. Reliable discrimination is possible only because self-peptides are a particular finite sample drawn out of this distribution, and T cells can target the spaces in between these samples. In conventional learning problems, this would constitute overfitting and lead to disaster. Here, the strong inhomogeneities imply instead that the immune system gains by targeting peptides which are similar to self, with maximum sensitivity for sequences just one or two substitutions away. This prediction from the structure of the underlying distribution in sequence space agrees, for example, with the observed responses to mutation derived cancer neoantigens.

연구 동기 및 목표

• 항원 제시 세포에 의해 인식되는 비자기 펩타이드 중 자기 펩타이드와 아미노산 한 개만 다른 것들에 대해 세포독성 T 세포가 강한 반응을 보이는 이유를 이해하는 것.
• 인간 단백질체와 병원성 바이러스에서 9-mer 펩타이드 분포의 통계적 구조를 조사하는 것.
• 시퀀스 공간에서의 펩타이드 분포의 비균일성이 비록 유사하더라도 신뢰할 수 있는 자기/비자기 식별을 가능하게 하는 방식을 규명하는 것.
• 근접 자기 펩타이드의 면역 우세성과 암 신항원에 대한 면역 반응의 성공 원인을 설명하는 것.

제안 방법

• 최대 엔트로피 모델링을 사용하여 인간 단백질체와 바이러스 단백질체의 9-mer 펩타이드 통계적 분포를 추론하는 것.
• 점진적으로 제약 조건을 통합: 아미노산 빈도, 이변량 상관관계, 고차원 모멘트를 순차적으로 추가하여 점차 정확도를 높이는 모델링.
• 바이러스 펩타이드의 분포를 시퀀스 공간상에서 가장 가까운 인간 펩타이드와 비교하여 유사성 및 일치율을 평가하는 것.
• 면역원성 데이터를 Immune Epitope Database에서 확보한 실측 자료와 모델 예측을 비교하여 근접 자기 펩타이드 인식 예측의 타당성을 검증하는 것.
• 면역원성의 '쉘 모델'을 정의하여 면역 반응이 자기 펩타이드 공간의 가장 높은 밀도 영역 외곽에 위치한 영역을 향해 편향됨을 설명하는 것.
• 모델을 통해 자기 펩타이드의 유한한 집합에 과적합하는 것이 결함이 아니라 효과적인 비자기 탐지에 필수적인 전략임을 보여주는 것.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 왜 세포독성 T 세포는 자기 펩타이드와 아미노산 한 개만 다른 비자기 펩타이드에 대해 강한 반응을 보이는가?
• RQ2 인간 단백질체의 9-mer 펩타이드 분포의 통계적 특성이 자기/비자기 식별에 어떻게 영향을 주는가?
• RQ3 바이러스 펩타이드가 시퀀스 공간에서 인간 펩타이드와 얼마나 유사한가? 이는 면역 인식에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ4 왜 자기 펩타이드에 대한 과적합이 면역 인식에서 해로운 것이 아니라 유익한가?
• RQ5 시퀀스 공간에서의 펩타이드 분포의 비균일한 구조가 자기와 비자기 간의 안정적인 식별을 어떻게 가능하게 하는가?

주요 결과

• 인간 단백질체의 9-mer 펩타이드 분포는 강하게 비균일하며, 짧은 펩타이드 길이임에도 불구하고 모든 아홉 위치에 걸쳐 상당한 상관관계가 존재한다.
• 바이러스 9-mer 펩타이드 중 0.1% 이상이 인간 펩타이드와 정확히 일치하며, 1% 이상이 아미노산 한 개만 다른 경우—균일한 무작위성에 비해 10~100배 더 높은 빈도로 발생한다.
• 최대 엔트로피 모델은 근접 자기 일치의 빈도를 정확히 예측하며, 이는 펩타이드 분포의 비균일성이 관측된 편향의 근본 원인임을 보여준다.
• 자기 펩타이드에서 아미노산 한 개가 다른 펩타이드는 세 아미노산 이상이 다른 것들보다 면역원성이 더 높으며, 이는 Immune Epitope Database의 데이터로 확인되었다.
• 유한한 자기 펩타이드 집합에 과적합하는 것이 면역 시스템에게 유리하며, 이는 비자기 시퀀스 공간의 높은 밀도 영역—근접 자기 펩타이드가 가장 많이 분포된 영역—을 표적으로 삼을 수 있도록 해준다.
• 면역원성의 '쉘 모델'은 비자기 표적의 가장 높은 밀도가 자기 펩타이드 밀도가 가장 높은 영역의 외곽에 위치해 있음을 설명하며, 이로 인해 근접 자기 펩타이드가 최적의 면역 표적이 된다.