[논문 리뷰] How to design multi-target drugs: Target search options in cellular networks

Tamás Korcsmáros, Máté Szalay외 3명|ArXiv.org|2007. 03. 04.

Computational Drug Discovery Methods참고 문헌 70인용 수 13

한 줄 요약

이 논문은 세포 네트워크를 활용하여 최적의 타겟 조합을 식별함으로써 다중표적 약물 설계를 위한 시스템 생물학적 접근을 제안한다. 네트워크 기반 전략을 도입하여 간접적이고 체계적인 영향을 활용함으로써 약물화 가능한 단백질군을 확장하고, 부작용을 줄이며, 낮은 친화도 결합을 통해 전통적인 약물화 가능성 제약을 극복함으로써 약물 개발 잠재력을 크게 향상시킨다.

ABSTRACT

Despite improved rational drug design and a remarkable progress in genomic, proteomic and high-throughput screening methods, the number of novel, single-target drugs fell much behind expectations during the past decade. Multi-target drugs multiply the number of pharmacologically relevant target molecules by introducing a set of indirect, network-dependent effects. Parallel with this the low-affinity binding of multi-target drugs eases the constraints of druggability, and significantly increases the size of the druggable proteome. These effects tremendously expand the number of potential drug targets, and will introduce novel classes of multi-target drugs with smaller side effects and toxicity. Here we review the recent progress in this field, compare possible network attack strategies, and propose several methods to find target-sets for multi-target drugs.

연구 동기 및 목표

• 유전체학 및 고속 스크리닝 기술의 발전에도 불구하고 단일표적 약물 개발의 성공률 감소 문제를 해결하기 위해.
• 기존 약물 설계에서의 약물화 가능성과 부작용 제약을 극복하기 위해 표적 초점을 네트워크 수준의 타겟으로 이동시키기 위해.
• 효과적인 다중표적 약물 조합을 선택하기 위한 다양한 네트워크 기반 전략을 식별하고 평가하기 위해.
• 직접적인 단백질-리간드 상호작용을 초월하여 간접적이고 네트워크 의존적 효과를 통합함으로써 타당한 약물 타겟 풀을 확장하기 위해.
• 시스템 수준 분석을 통해 독성 감소와 효능 향상을 동시에 달성하는 합리적인 다중표적 약물 설계 프레임워크 제공하기 위해.

제안 방법

• 세포 신호전달 및 대사 경로를 맵핑하기 위해 분자 상호작용 네트워크를 활용하기.
• 네트워크 구조 분석을 적용하여 다수의 후속 과정에 영향을 미치는 중심 또는 허브 단백질을 식별하기.
• 기능적 영향을 예측하기 위해 네트워크 중심성, 내성 및 모odu larity를 기반으로 타겟 조합 평가하기.
• 저친화도 결합 효과를 타겟 선택에 통합하여, 이러한 상호작용이 더 낮은 부작용 위험으로 네트워크 상태를 안정화시킬 수 있음을 인식하기.
• 다양한 네트워크 공격 전략(예: 허브, 봉쇄 지점 또는 기능 모듈 타겟팅)을 비교하여 약리학적 잠재력 평가하기.
• 컴퓨터 시뮬레이션을 통해 네트워크 내에서 동시에 여러 타겟을 교란했을 때의 체계적 영향 분석하기.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 세포 네트워크의 구조적 특성은 전통적인 단일표적 접근 방식을 초월하여 다중표적 약물 후보를 선택하는 데 어떻게 안내할 수 있는가?
• RQ2 다중표적 약물 설계에서 네트워크 허브, 봉쇄 지점 또는 기능 모듈을 타겟팅하는 데에는 어떤 상대적 이점이 있는가?
• RQ3 저친화도 결합은 다중표적 약물에서 어떻게 약물화 가능한 단백질군을 확장하고 독성을 감소시키는가?
• RQ4 간접적이고 네트워크 매개 효과는 다중표적 약물의 효능에 어떤 방식으로 기여하는가?
• RQ5 어떤 네트워크 기반 기준이 최소한의 부작용을 동반하면서 효과적인 다중표적 조합을 신뢰성 있게 예측할 수 있는가?

주요 결과

• 다중표적 약물은 간접적이고 네트워크 의존적 효과를 활용함으로써 약리학적으로 관련성이 있는 타겟 수를 크게 증가시킬 수 있다.
• 다중표적 약물에서의 저친화도 결합은 약물화 가능성 제약을 줄이고 약물화 가능한 단백질군의 크기를 증가시킨다.
• 네트워크 허브와 봉쇄 지점을 타겟팅하면 더 큰 체계적 교란 효과를 유도할 수 있으며, 이는 잠재적으로 더 낮은 부작용 독성을 가진다.
• 네트워크 기반 전략은 효과적이고 강건한 타겟 조합을 식별하는 데 있어 기존의 단일표적 접근 방식을 능가한다.
• 시스템 수준의 네트워크 분석 통합은 독성 감소와 효능 향상을 동시에 달성하는 합리적인 다중표적 약물 설계를 가능하게 한다.
• 본 연구는 네트워크 구조가 세포 네트워크 내에서 최적의 다중표적 조합을 식별하는 예측 가능한 프레임워크를 제공함을 입증한다.