[논문 리뷰] How to Hallucinate Functional Proteins

Zak Costello, Héctor García Martín|arXiv (Cornell University)|2019. 03. 01.

Protein Structure and Dynamics참고 문헌 33인용 수 11

한 줄 요약

이 논문은 전체 알려진 단백질 서열 공간에서 훈련된 변동형 오토인코더(BioSeqVAE)를 소개한다. 이 모델은 구조 정보 없이도 문법적으로 타당하고 접힘 가능성이 높은 단백질 서열을 생성한다. 모델은 기능적 단백질의 비지도 설계를 가능하게 하며, 특정 세포소기관 국소화 및 효소 기능을 가진 단백질을 성공적으로 환영( hallucination )하여 잠재 공간 분류 및 서열 생성을 통해 검증하였다.

ABSTRACT

Here we present a novel approach to protein design and phenotypic inference using a generative model for protein sequences. BioSeqVAE, a variational autoencoder variant, can hallucinate syntactically valid protein sequences that are likely to fold and function. BioSeqVAE is trained on the entire known protein sequence space and learns to generate valid examples of protein sequences in an unsupervised manner. The model is validated by showing that its latent feature space is useful and that it accurately reconstructs sequences. Its usefulness is demonstrated with a selection of relevant downstream design tasks. This work is intended to serve as a computational first step towards a general purpose structure free protein design tool.

연구 동기 및 목표

• 단일 서열 데이터로부터 기능적 단백질 서열을 생성할 수 있는 일반 목적의, 구조에 의존하지 않는 단백질 설계 도구를 개발하는 것.
• 사전 구조 지식 없이도 접힘 가능하고 기능적일 가능성이 높은 새로운 문법적으로 타당한 단백질 서열을 비지도로 생성할 수 있도록 하는 것.
• 생성 모델의 잠재 기능 공간이 세포소기관 국소화 및 효소 기능과 같은 생물학적으로 의미 있는 특성을 인코딩할 수 있음을 보여주는 것.
• 잠재 공간에서 동시에 여러 표현형 특성을 최적화하여 다중 특성 단백질 설계를 가능하게 하는 것.
• 합성 생물학 및 대사 공학 분야에서 환영된 단백질의 실험적 검증을 위한 계산 기반을 제공하는 것.

제안 방법

• BioSeqVAE는 전체 알려진 단백질 서열 공간에서 비지도 방식으로 훈련된 변동형 오토인코더(VAE)의 변종이다.
• 모델은 기능적 및 구조적 문법을 포괄하는 연속적이고 분리된 잠재 표현을 학습한다.
• 잠재 공간을 활용하여 최적화를 통해 새로운 서열을 생성하며, 후행적인 지도 학습 모델이 원하는 표현형으로 향하도록 이끈다.
• 세포소기관 국소화 및 효소 기능(예: 산화환원효소)은 잠재 기능에 기반한 분류기로 예측한다.
• 다중 표현형 설계는 잠재 공간에서 여러 표현형 분류기를 동시에 최적화하여 달성한다.
• 생성된 서열은 유니프로트(UniProt)와의 BLAST를 통해 기존 기능적 단백질과의 동일성 여부를 평가한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 전체 알려진 단백질 서열 공간에서 훈련된 생성 모델이 접힘 가능하고 기능적일 가능성이 높은 새로운 문법적으로 타당한 단백질 서열을 생성할 수 있는가?
• RQ2 이러한 모델의 잠재 공간이 세포소기관 국소화와 같은 생물학적으로 의미 있는 표현형 특성을 인코딩할 수 있는가?
• RQ3 모델은 동시에 막 국소화와 산화환원효소 활성을 갖는 단백질을 생성할 수 있는가?
• RQ4 환영된 서열이 기존 기능적 단백질과 동일성이 있음을 보여주어 잠재적인 기능성을 시사할 수 있는가?
• RQ5 이 방법이 일반 목적의, 구조에 의존하지 않는 단백질 설계 도구로서 어느 정도 유용한가?

주요 결과

• BioSeqVAE는 높은 정밀도로 단백질 서열을 재구성하여 모델이 의미 있는 서열 표현을 학습하고 있음을 입증한다.
• 잠재 공간은 세포소기관 국소화 예측에 정확성을 보이며, 환영된 세포핵 단백질에 대해 76%의 신뢰도 스코어와 막 단백질에 대해 54%의 스코어를 기록한다.
• 모델은 알려진 ABC 수송체 서브유닛과 *Chara braunii*의 막을 통과하는 단백질과 유사한 동일성을 보이는 기능적 막 단백질 산화환원효소를 생성한다.
• 모델은 최대 1000 아미노산으로 구성된 서열을 생성할 수 있으며, 이는 이전의 기계학습 기반 단백질 생성 모델보다 길이가 길다.
• 잠재 공간은 다중 특성 설계를 가능하게 하여, 막 국소화와 산화환원효소 활성을 동시에 예측하는 단백질을 성공적으로 생성한다.
• 모델이 구조적 입력 없이도 생물학적으로 타당한 서열을 생성할 수 있음을 고려할 때, 일반 목적의, 구조에 의존하지 않는 단백질 설계를 위한 실현 가능한 길을 제시한다.