[논문 리뷰] HT-eQTL: Integrative eQTL Analysis in a Large Number of Human Tissues

Gen Li, Dereje D. Jima외 2명|arXiv (Cornell University)|2017. 01. 19.

Genetic Mapping and Diversity in Plants and Animals인용 수 2

한 줄 요약

이 논문은 수백 개의 인간 조직에서 통합적인 eQTL 분석을 위한 확장 가능한 계층적 베이지안 방법인 HT-eQTL을 소개한다. 조직 특이적이고 공유되는 유전적 영향을 함께 모델링함으로써, 기존 방법에 비해 계산 시간을 크게 단축하고 FDR 제어를 통해 다중 조직 eQTL를 효율적으로 탐지할 수 있다.

ABSTRACT

Expression quantitative trait loci (eQTL) analysis identifies genetic markers associated with the expression of a gene. Most existing eQTL analyses and methods investigate association in a single, readily available tissue, such as blood. Joint analysis of eQTL in multiple tissues has the potential to improve, and expand the scope of, single-tissue analyses. Large-scale collaborative efforts such as the Genotype-Tissue Expression (GTEx) program are currently generating high quality data in a large number of tissues. However, computational constraints limit genome-wide multi-tissue eQTL analysis. We develop an integrative method under a hierarchical Bayesian framework for eQTL analysis in a large number of tissues. The model fitting procedure is highly scalable, and the computing time is a polynomial function of the number of tissues. Multi-tissue eQTLs are identified through a local false discovery rate approach, which rigorously controls the false discovery rate. Using simulation and GTEx real data studies, we show that the proposed method has superior performance to existing methods in terms of computing time and the power of eQTL discovery. We provide a scalable method for eQTL analysis in a large number of tissues. The method enables the identification of eQTL with different configurations and facilitates the characterization of tissue specificity.

연구 동기 및 목표

• growing multi-tissue 데이터셋(예: GTEx)이 존재하는 바에 걸쳐 전장 게놈 다중 조직 eQTL 분석에서 발생하는 계산적 병목 현상을 해결하기 위해.
• 대규모 수의 조직에서 eQTL를 분석하면서도 통계적 엄밀함을 유지할 수 있는 확장 가능한 방법을 개발하기 위해.
• 인간 조직에서 다양한 조절 패턴(조직 특이적 및 공유 효과 포함)을 가진 eQTL를 식별하기 위해.
• 지역 FDR 접근법을 사용하여 다중 조직 eQTL 탐지에서 잘못된 발견률(FDR)을 제어하기 위해.

제안 방법

• 이 방법은 여러 조직에서 유전적 영향을 함께 추정하는 계층적 베이지안 모델을 사용하여, 조직 간 유사성을 통해 추정 효율성을 향상시킨다.
• 조직 특이적 및 공유 유전적 영향을 구조화된 공분산을 가진 무작위 효과로 모델링하여 조절 이질성을 포착한다.
• 모델 피팅 절차는 조직 수에 대해 다항식적으로 스케일링되어 대규모 데이터셋에서도 효율적인 계산을 가능하게 한다.
• 다중 조직 eQTL 탐지에서 오류율을 제어하기 위해 지역 FDR(fdr) 절차를 적용하여 통계적 신뢰성을 확보한다.
• 후행 분포를 근사하기 위해 변분 추론 접근법을 사용하여 고차원 데이터에 대한 확장 가능성을 확보한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 확장 가능한 통계 프레임워크는 수백 개의 인간 조직에서 통계적 엄밀함을 유지하면서 eQTL를 탐지할 수 있는가?
• RQ2 계층적 베이지안 모델은 단일 조직 또는 통합되지 않은 방법에 비해 eQTL 탐지 능력을 얼마나 향상시키는가?
• RQ3 이 방법은 다양한 인간 조직에서 조직 특이적 대비 공유 eQTL를 어느 정도 식별할 수 있는가?
• RQ4 지역 FDR 접근법은 다중 조직 eQTL 분석에서 잘못된 발견률을 어떻게 제어하는가?

주요 결과

• HT-eQTL 방법은 기존의 다중 조직 eQTL 방법에 비해 유의미하게 빠른 계산 시간을 기록하며, 조직 수에 따라 다항식적으로 스케일링된다.
• 시뮬레이션 및 GTEx 실데이터 연구에서 단일 조직 및 통합 분석 방법에 비해 더 높은 통계적 탐지 능력을 보였다.
• 특정 조직 집단에서만 활성화되는 eQTL와 공유 효과를 가지는 eQTL를 포함한 다양한 조절 구성 요소를 성공적으로 식별했다.
• 지역 FDR 접근법은 다수의 조직에서 잘못된 발견률을 효과적으로 제어하여 신뢰할 수 있는 eQTL 탐지 보장했다.