[논문 리뷰] Human Genome data analyzed by an evolutionary method suggests a decrease in cerebral protein-synthesis rate as cause of schizophrenia and an increase as antipsychotic mechanism

Hans W. Moises|arXiv (Cornell University)|2001. 10. 10.

Genetic Associations and Epidemiology참고 문헌 593인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 신호 전달, 전사 및 번역에 관여하는 유전자에서 유전적 및 에피제네틱적 변이로 인한 뇌 단백질 합성 속도 감소(CPSR)가 정신분열증 발병 위험의 기초가 되며, 항정신병 약물은 CPSR를 증가시킴으로써 치료 효과를 발휘할 수 있다고 제안한다. 연구는 인간 게놈 프로젝트 데이터를 바탕으로 진화적 생정보학적 접근을 사용하여 CPSR를 핵심 병리생리학적 경로로 규명하였으며, 정신분열증의 주요 특징 96%를 설명하고, 신경영양성 바이러스 항체 접종과 CPSR 증강 약물로 인한 예방 및 치료 가능 메커니즘을 제안한다.

ABSTRACT

The Human Genome Project (HGP) provides researchers with the data of nearly all human genes and the challenge to use this information for elucidating the etiology of common disorders. A secondary Darwinian method was applied to HGP and other research data to approximate and possibly unravel the etiology of schizophrenia. The results indicate that genetic and epigenetic variants of genes involved in signal transduction, transcription and translation - converging at the protein-synthesis rate (PSR) as common final pathway - might be responsible for the genetic susceptibility to schizophrenia. Environmental (e.g. viruses)and/or genetic factors can lead to cerebral PSR (CPSR) deficiency. The CPSR hypothesis of schizophrenia and antipsychotic mechanism explains 96% of the major facts of schizophrenia, reveals links between previously unrelated facts, integrates many hypotheses, and implies that schizophrenia should be easily preventable and treatable, partly by immunization against neurotrophic viruses and partly by the development of new drugs which selectively increase CPSR. Part of the manuscript has been published in a modified form as "The glial growth factors deficiency and synaptic destabilization hypothesis of schizophrenia" in BMC Psychiatry available online at http://www.biomedcentral.com/1471-244X/2/8/

연구 동기 및 목표

• 진화적 생정보학을 통해 인간 게놈 프로젝트 데이터를 분석하여 정신분열증 발병 위험에 기여하는 공통 유전자 및 에피제네틱적 경로를 규명한다.
• 뇌에서 단백질 합성 속도(PSR)가 정신분열증 관련 유전자 변이의 최종 공통 경로로 작용하는지 조사한다.
• 항정신병 약물의 작용 메커니즘이 뇌 CPSR 증가에 의해 이루어지는지 탐색한다.
• 신경영양성 바이러스에 대한 항체 접종과 PSR 증강 약물과 같은 조치를 통해 정신분열증의 예방 및 치료 가능성을 평가한다.
• 다양한 정신분열증 가설을 단일 PSR 기반 병리생리학적 모델로 통합하여 상충되는 가설을 조율한다.

제안 방법

• 인간 게놈 프로젝트 및 관련 연구 데이터에 대해 2차 다윈 방법을 적용하여 유전자 간의 진화적 및 기능적 관계를 추론한다.
• 신호 전달, 전사 및 번역에 관여하는 유전자에 초점을 맞추어, 이들이 단백질 합성 속도(PSR)로 수렴하는 중심 경로로 작용하는지 규명한다.
• 유전자 및 에피제네틱적 변이 분석을 통해 핵심 조절 유전자에서의 다형성과 뇌 내 PSR 변화 간의 연관성을 규명한다.
• D8S1777와 같은 유전자 마커와의 상대적 공간적 및 기능적 맵핑을 통해 후보 유전자(e.g., EIF4EBP1 및 NRG1)의 유전자-좌위 연관성을 검증한다.
• 임상적 및 분자 생물학적 데이터를 통합하여 CPSR 결핍이 정신분열증을 유발하고, CPSR 증가가 항정신병 효과를 매개한다는 가설을 검증한다.
• 환경적 자극(예: 바이러스 감염)에서부터 PSR 조절 장애 및 시냅스 불안정화에 이르는 병리생리학적 연쇄를 재구성한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 신호 전달, 전사 및 번역 경로에서의 유전적 및 에피제네틱적 변이가 정신분열증에서 뇌 단백질 합성 속도(CPSR)로 수렴하는 공통 원인 메커니즘으로 작용할 수 있는가?
• RQ2 CPSR 결핍이 정신분열증의 주요 임상적 및 병리학적 특징을 어느 정도 설명할 수 있는가?
• RQ3 항정신병 약물은 CPSR 조절을 통해 어떤 방식으로 치료 효과를 발휘할 수 있는가?
• RQ4 최초의 D8S1777 및 EIF4EBP1와의 유전적 연관성이 업데이트된 게놈 맵에서 실패한 이유는 무엇이며, 이는 정신질환 유전학에서 유전자-좌위 맵핑에 어떤 함의를 갖는가?
• RQ5 신경영양성 바이러스에 대한 항체 접종 또는 PSR 증강 약물과 같은 조치를 통해 정신분열증을 예방 및 치료할 수 있는가?

주요 결과

• CPSR 가설은 정신분열증과 관련된 주요 임상적 및 병리학적 사실 96%를 설명하며 통합적 프레임워크를 제공한다.
• 신호 전달, 전사 및 번역 조절 유전자에서의 유전적 및 에피제네틱적 변이는 정신분열증 발병 위험에 대한 최종 공통 경로로 PSR로 수렴한다.
• 신경영양성 바이러스와 같은 환경적 요인이 CPSR 결핍에 기여할 수 있으며, 이는 예방적 항체 접종의 잠재적 타겟이 될 수 있음을 시사한다.
• 초기 D8S1777 및 EIF4EBP1와의 연관성은 재평가되었고, NRG1 유전자가 해당 좌위에 위치하는 것으로 밝혀져, 정신질환 유전학에서 업데이트된 게놈 데이터의 필요성을 시사한다.
• 이 모델은 항정신병 약물이 선택적으로 뇌 단백질 합성 속도를 증가시킴으로써 작용할 수 있으며, 이는 약물 개발을 위한 새로운 메커니즘을 제안한다.
• 다양한 가설이 단일 PSR 기반 모델 아래 통합됨으로써, 이전에는 관련이 없었던 것으로 여겨졌던 생물학적 및 임상적 관찰 간의 새로운 연결 고리를 드러낸다.