[논문 리뷰] Human-vector malaria transmission model structured by age, time since infection and waning immunity

Quentin Richard, Marc Choisy외 2명|arXiv (Cornell University)|2020. 12. 30.

Mathematical and Theoretical Epidemiology and Ecology Models참고 문헌 71인용 수 26

한 줄 요약

이 연구는 인간과 백혈구의 연령, 감염 이후 경과 시간, 그리고 점차 약해지는 면역 반응을 통합한 새로운 연령 구조를 가진 말라리아 전파 모델을 개발한다. 통합 세미군 이론을 사용하여 기본 재생수 𝑅₀를 유도하고, 정방향 또는 역방향 분기 조건을 수립하며, 점차 약해지는 면역 반응과 감염 연령이 전파 역학과 만성 전파에 결정적으로 영향을 준다는 것을 밝혀낸다.

ABSTRACT

In contrast to the many theoretical studies on the transmission of human-mosquitoes malaria infection, few studies have considered a multiple structure model formulations including (i) the chronological age of humans and mosquitoes population, (ii) the time since humans and mosquitoes are infected and (iii) humans waning immunity (i.e., the progressive loss of protective antibodies after recovery). Such structural variables are well documented to be fundamental for the transmission of human-mosquitoes malaria infections. Here we formulate an age-structured model accounting for the three structural variables. Using integrated semigroups theory, we first handle the well-posedness of the model proposed. We also investigate the existence of model's steady-states. A disease-free equilibrium always exists while the existence of endemic equilibria is discussed. We derive the threshold R0 (the basic reproduction number). The expression of the R0 obtained here particularly highlight the effect of above structural variables on key important epidemiological traits of the human-vector association. This includes, humans and mosquitoes transmission probability and survival rates. Next, we derive a necessary and sufficient condition that implies the bifurcation of an endemic equilibrium. In some configuration where the age-structure of the human population is neglected, we show that, depending on the sign of some constant Cbif given by the parameters, a bifurcation occurs at R0 = 1 that is either forward or backward. In the former case, it means that there exists a (unique) endemic equilibrium if and only if R0 > 1. In the latter case, no endemic equilibrium exists for R0<< 1 small enough, a unique exists if R0 > 1 while multiple endemic equilibria exist when 0 <<R0 < 1 close enough to 1.

연구 동기 및 목표

• 인간과 백혈구의 연령, 감염 이후 경과 시간, 그리고 점차 약해지는 면역 반응을 통합한 인간-백혈구 말라리아 전파의 종합적인 수학 모델을 개발한다.
• 특수한 형태의 감염력에 기인한 문제점을 해결하기 위해 통합 세미군 이론을 사용하여 모델의 잘 정의됨을 엄밀히 증명한다.
• 질병이 없는 평형점과 만성 평형점의 존재성과 안정성 분석을 수행하며, 특히 전파 역학에서 구조적 변수의 역할에 초점을 맞춘다.
• 기본 재생수 𝑅₀를 유도하고, 𝑅₀ < 1 인 경우에도 다수의 만성 상태가 존재할 수 있음을 시사하는 역방향 분기 발생 조건을 규명한다.
• 인간과 벡터에서의 점차 약해지는 면역 반응과 감염 연령이 전파 확률과 집단 수준의 질병 지속성에 미치는 영향을 조사한다.

제안 방법

• 인간과 백혈구의 연령, 감염 이후 경과 시간, 그리고 회복 이후 경과 시간(점차 약해지는 면역 반응을 위해)을 연속적인 구조적 변수로 사용하는 편미분방정식계를 설정한다.
• 감염력의 특이성 문제를 다루기 위해 적절한 𝐿¹ 공간에서 고정점 방법을 사용하여 통합 세미군 이론을 적용하여 모델의 잘 정의됨을 증명한다.
• 기본 재생수 𝑅₀를 전파 확률과 생존율이 연령과 감염 단계에 따라 달라지는 조건을 포함하는 임계 매개변수로 유도한다.
• 비분기 분석을 위해 중요한 상수 𝐶_bif의 부호를 분석하여, 𝑅₀ = 1 에서의 분기가 정방향인지 역방향인지 결정한다.
• 암시함수정리와 비선형 분석을 사용하여 다양한 매개변수 조합에서 만성 평형점의 존재성과 다중성을 조사한다.
• 인간 연령 구조를 간소화한 경우를 고려하여, 𝐶_bif 기반으로 분기 유형에 대한 명시적 조건을 유도한다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 연령, 감염 이후 경과 시간, 그리고 점차 약해지는 면역 반응이 말라리아 전파에서 기본 재생수 𝑅₀에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ2 모델에서 언제 역방향 분기가 발생하며, 이는 𝑅₀ < 1 인 경우에도 만성 전파가 지속될 수 있음을 의미하는가?
• RQ3 모기의 감염 연령과 외부 잠복기의 역할은 전파 역학과 벡터 능력에 어떻게 영향을 미치는가?
• RQ4 인간의 점차 약해지는 면역 반응은 만성 평형점의 존재성과 안정성에 어떤 영향을 미치는가?
• RQ5 모델는 다수의 만성 평형점을 수용할 수 있으며, 이러한 상황의 역학적 의미는 무엇인가?

주요 결과

• 모델은 생물학적으로 타당한 조건 하에서 통합 세미군 이론의 관점에서 잘 정의되어 있으며, 해의 존재성과 유일성을 보장한다.
• 질병이 없는 평형점은 항상 존재하지만, 만성 평형점은 기본 재생수 𝑅₀가 1을 초과할 경우에만 존재한다. 다만 역방향 분기의 경우를 제외하고는 그러하다.
• 비분기 상수 𝐶_bif > 0 이면 역방향 분기가 발생하며, 𝑅₀ < 1 이지만 1에 가까운 범위에서 다수의 만성 평형점이 공존할 수 있어 복잡한 전파 역학을 나타낸다.
• 𝐶_bif < 0 이면 정방향 분기가 발생하며, 이는 𝑅₀ > 1 이면 유일한 만성 평형점이 존재함을 의미하며, 전통적인 임계값 행동과 일치한다.
• $𝑅₀$의 표현식은 인간과 모기의 연령, 감염 연령, 점차 약해지는 면역 반응의 영향을 명시적으로 포함하며, 이들이 전파 가능성에 결정적인 역할을 한다는 점을 강조한다.
• 인간 연령 구조를 간소화한 경우, 𝐶_bif의 부호가 분기 유형을 결정하며, 𝑅₀ = 1 에서의 만성 감염력의 도함수에 대한 명시적 공식이 도출된다.