[논문 리뷰] Identification and quantification of Granger causality between gene sets

André Fujita, João Ricardo Sato외 5명|ArXiv.org|2009. 11. 06.

Bioinformatics and Genomic Networks참고 문헌 52인용 수 3

한 줄 요약

이 논문은 캐논리컬 상관분석(CCA)과 부트스트랩 가설 검정을 사용하여 유전자 집합 간의 그랜저 인과관계를 식별하고 정량화하는 새로운 방법을 제안한다. 이는 생물학적 경로 간의 정보 흐름 탐지에 기여한다. 시뮬레이션 및 실제 유전자 발현 데이터에서 표준 VAR 모델보다 우수한 성능을 보이며, 고차원 생물학적 네트워크에서 인과관계 탐지에 더 높은 검정력( statistical power )을 제공한다.

ABSTRACT

Wiener and Granger have introduced an intuitive concept of causality between two variables which is based on the idea that an effect never occurs before its cause. Later, Geweke has generalized this concept to a multivariate Granger causality, i.e., n variables Granger-cause another variable. Although Granger causality is not "effective causality", this concept is useful to infer directionality and information flow in observational data. Granger causality is usually identified by using VAR models due to their simplicity. In the last few years, several VAR-based models were presented in order to model gene regulatory networks. Here, we generalize the multivariate Granger causality concept in order to identify Granger causalities between sets of gene expressions, i.e., whether a set of n genes Granger-causes another set of m genes, aiming at identifying and quantifying the flow of information between gene networks (or pathways). The concept of Granger causality for sets of variables is presented. Moreover, a method for its identification with a bootstrap test is proposed. This method is applied in simulated and also in actual biological gene expression data in order to model regulatory networks. This concept may be useful to understand the complete information flow from one network or pathway to the other, mainly in regulatory networks. Linking this concept to graph theory, sink and source can be generalized to node sets. Moreover, hub and centrality for sets of genes can be defined based on total information flow. Another application is in annotation, when the functionality of a set of genes is unknown, but this set is Granger caused by another set of genes which is well studied. Therefore, this information may be useful to infer or construct some hypothesis about the unknown set of genes.

연구 동기 및 목표

• 개별 유전자에서 유전자 집합으로의 그랜저 인과관계 확장하여 생물학적 경로 또는 네트워크 간의 정보 흐름 분석을 가능하게 한다.
• 고차원 유전자 발현 데이터에서 유전자 집합 간의 인과적 영향을 식별하고 정량화하기 위한 통계적으로 강건한 방법을 개발한다.
• 표준 VAR 모델이 유전자 수가 샘플 수를 초과할 경우 다변량 인과관계 탐지에 한계를 보일 때 이를 극복한다.
• 잘 알려진 경로와의 인과관계를 바탕으로 미해결된 유전자 집합의 기능적 역할을 추론할 수 있는 프레임워크를 제공한다.

제안 방법

• 이 방법은 두 개의 시계열 집합(유전자 집합) 간의 관계를 모델링하기 위해 캐논리컬 상관분석(CCA)을 사용하여, 한 집합의 과거 값과 다른 집합의 현재 값 간의 선형 종속성을 캐치한다.
• CCA를 통해 유도된 그랜저 인과관계의 통계적 유의성을 평가하기 위해 부트스트랩 기반 가설 검정을 사용하며, 유형 I 오류를 5%로 통제한다.
• 이 방법은 유전자 집합 내 개별 유전자들 간의 인과적 영향을 집계하여 한 유전자 집합에서 다른 유전자 집합으로의 총 정보 흐름을 정량화한다.
• 성능 평가를 위해 시뮬레이션 및 실제 유전자 발현 데이터에서 표준 VAR 모델과 월드의 검정(Wald’s test)을 사용하여 다변량 그랜저 인과관계를 비교한다.
• 이 프레임워크는 총 정보 흐름을 바탕으로 유전자 집합에 대해 네트워크 개념인 소스, 싱크, 허브, 중심성 등을 일반화할 수 있다.

실험 결과

연구 질문

• RQ1 개별 유전자에서 유전자 집합으로의 그랜저 인과관계를 의미 있게 확장하여 생물학적 경로 간의 정보 흐름을 모델링할 수 있는가?
• RQ2 고차원적이고 샘플 수가 적은 유전자 발현 데이터에서 집합 수준의 그랜저 인과관계의 통계적 유의성을 신뢰성 있게 평가할 수 있는가?
• RQ3 제안된 CCA 기반 방법이 유전자 집합 간의 다변량 그랜저 인과관계 탐지에서 표준 VAR 모델보다 뛰어난가?
• RQ4 이 방법을 통해 잘 알려진 경로와의 인과관계를 바탕으로 기능적으로 잘 규명되지 않은 유전자 집합의 역할을 추론할 수 있는가?

주요 결과

• 10,000회의 반복을 포함한 시뮬레이션 데이터에서 CCA 기반 방법은 표준 VAR 모델보다 그랜저 인과관계 탐지에 더 높은 통계적 검정력을 보였다.
• 부트스트랩 기반 검정 절차는 여러 시뮬레이션에서 5%로 유의미한 유형 I 오류율을 효과적으로 통제하여 강건한 추론을 보장했다.
• 알려진 인과 구조가 있는 시뮬레이션 데이터(예: I → II, I → III)에서 높은 민감도와 특이도로 인과관계를 정확히 식별했다.
• 실제 유전자 발현 데이터에서 생물학적으로 타당한 정보 흐름 패턴, 특히 경로 간 시간 지연된 조절 영향을 성공적으로 탐지했다.
• 이 프레임워크는 유전자 집합에 대한 네트워크 중심성 측정법을 정의할 수 있으며, 총 정보 흐름을 기반으로 핵심 조절 허브를 식별할 수 있다.